Fibromialgia é uma síndrome caracterizada por dor crônica e difusa associada à presença de pontos dolorosos específicos.
Epidemiologia:
0,7 a 5,0% da população geral é acometida por esta síndrome. No Brasil, é estimado que 2,5% da população seja acometida. Embora a prevalência seja de 8 indivíduos do sexo feminino para 1 do sexo masculino, estes dados são baseados em critérios diagnósticos do Colégio Americano de Reumatologia (ACR). Se forem consideradas apenas como critério diagnóstico, dores crônicas e difusas, provavelmente este número estimado seja menor. Em linhas gerais, a idade média de início de sintomatologia é de 49 anos, mas a faixa etária é entre 25 a 65 anos.
Fisiopatologia:
Em princípio, em última análise, há uma deficiência na 'interpretação' da dor pelo SNC. A síndrome se caracteriza por aumento da aferência nociceptiva central, o que é, em outras palavras, aumento da sensibilização central dos estímulos. Como consequência, há modificações na aquisição, percepção e interpretação da dor. O resultado clínico é aumento dos estímulos nociceptivos que resultam em aumento da sensibilidade dolorosa e, mais intensamente, desprazerosa ou, hiperalgesia. Além disso, há sensação de alodínea, que é a sensação de dor, por estímulos que dantes não eram dolorosos. Ocorre nesta mesma faixa nociceptiva um fenômeno de 'neuroplasticidade' central, onde as conexões entre fibras nervosas ampliando e amplificando as regiões e sensações de dor.
A principal queixa é dor crônica. As regiões axiais e periféricas do corpo são envolvidas e geralmente pode ter início localizado na região cervical. Além disso, a dor pode estar associada a uma sensação subjetiva de edema e parestesias. A fadiga mental e física é relatada por 76% dos pacientes. Além disso, outros órgãos são afetados. Por exemplo, pode haver manifestação de afecção da síndrome do cólon irritável, síndrome uretral inespecífica, com disúria, polaciúria e cistite, síndrome miofascial, cefaléias, quadros miofasciais cervicobraquiais. A terapêutica é variada e é não medicamentosa e medicamentosa.
Referências
JOSE, FF et al. Fibromialgia, in: LOPES e cols. Guias de medicina ambulatorial e hospitalar - Clínica Médica, Manole, 887-894, 2007.
WOLFE, F. et al. The American College of Rheumatology 1990 - criteria for the classification of fibromyalgia, Arthtitis and Rheumatism, 33:160 - 172, 1990.
Dr. Dermeval Reis Junior - Biomédico Fisiopatologista
Conhecida como síndrome X, síndrome de Resistência à Insulina ou síndrome de Reaven. Esta condição não é uma 'subclasse' do Diabetes, mas é extremamente associado ao tipo 2 de Diabetes. Afeta 50 milhões de pessoas nos EUA (1 em cada 3 ou 4 adultos). Conceitualmente é um agrupamento de achados clínicos e laboratoriais que caracterizam-na como síndrome. Sua fisiopatologia é bem complexa, considerando que esta síndrome é constituída por vários distúrbios (obesidade central, abdominal e visceral, hiperatividade simpática, hipertensão arterial, intolerância à glicose, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia (hipertrigliceridemia, LDL aumentada, HDL diminuída, lipemia pós-prandial aumentada), fibrinólise desordenada (aumento do PAI-1, PAF, fator VII, XII e fibrinogênio com níveis diminuídos dos fatores trombóticos C e S e ATIII), hiperuricemia, inflamação sistêmica e disfunção endotelial. Acresça-se risco aumentado de doença vascular aterosclerótica associada ao diabetes.Assim sendo, é necessário que a fisiopatologia de cada um dos distúrbios seja descrita. Porém, não faremos isto. Devido ao fato de este distúrbio estar profundamente relacionado com Diabetes do tipo II e Obesidade, vale a pena considerar a fisiopatologia do Diabetes do tipo II, onde se faz menção da Resistência à Insulina, como um dos principais mecanismos (http://fisiologia-patologia.blogspot.com.br/2010/06/diabetes-etiopatogenese-fisiopatologia.html). A obesidade, mais enfaticamente, a obesidade central, tem sido considerada como importante e poderoso fator de risco para o desenvolvimento de diabetes do tipo 2 e, fortemente associado aos distúrbios cardiovasculares. Não por acaso, em indivíduos obesos, há forte correlação entre a hiperinsulinemia e presença de resistência à insulina. Há um conceito paradoxal que tem permanecido em voga, fazendo referência à duas bases fisiopatológicas para o diabetes do tipo 2. Uma, a resistência à insulina e, outra, a deficiência da secreção de insulina. Na resistência à insulina, prevalece o efeito lipolítico, resultando aumento da oferta de ácidos graxos ao fígado. Por sua vez, os hepatócitos, por meio do processo de oxidação de ácidos graxos aumenta a produção hepática de glicose. Os triglicerídeos com síntese intensa, acabam por intensificar a redução do HDL e aumento do LDL, este último, com partículas altamente aterogênicas. Está instalada a dislipidemia, com hipertrigliceridemia, encontrada em obesos diabéticos do tipo 2. Um outro mecanismo vem do próprio tecido adiposo. TNF-alfa, resistina e leptina são fatores liberados nos adipócitos eque ainda, o TNF-alfa está por ser compreendido, em sua atuação na resistência à insulina, já que a modulação da insulina em receptores é mediada por ativação da tirosina-kinase, bem como o TNF-alfa. Mas, é fato, considerar que há fortíssima interação entre a genética e o meio ambiente, quando há suscetibilidade factível às alterações no corpo humano, relacionadas à obesidade. O ganho de peso ocorre quando se consome mais energia do que se gasta (balanço negativo). É sempre conveniente lembrar da termogenina, uma proteína desacopladora das reações oxidativas mitocondriais, ou UCP's. Ao desacoplar uma oxidação, a termogenina faz com que energia na forma de calor seja liberada. Como um importante determinante na condutância do fluxo de prótons a termogenina pode mediar o potencial eletroquímico através da membrana mitocondrial. Uma vez inibido este sistema da termogenina, então, há aumento da massa gordurosa, que pode levar ao desbalanço metabólico energético e, por fim, obesidade. Morbidade e mortalidade são aumentadas ante a associação de obesidade e diabetes. a obesidade "per se" é considerada hoje, como a "doença das doenças".
Referências HOTAMISLIGIL, AE et al. Increase adipose tissue expression of tumor necrossis factor alfa inhuman obesity and insulin resistance. J Clin Invest 95:2409-2415, 1995.
KRODER GB et al. Tumor necrosis factor alfa and hyperglycemia-induced insulin resistance. Evidence for different mechanisms and different efects on insulin signaling. J Clin Invest 97: 1471-1477, 1996.
RANDLE, PJ et al. The glucose fatty acid cycle: ists role in insulin sensitivity and the methabolic disturbances of diabetes mellitus. Arch Biochem Biophys, 271: 1-9, 1963.
Dr. Dermeval Reis Junior - Biomédico Fisiopatologista
Vamos abordar, principalmente, o orgasmo feminino. Neste século graças ao conhecimento científico, técnico e sociala pauta sobre sexualidade humana foi resgatada. A Conferência Internacional para População e Desenvolvimento, realizada no Cairo, em 1994legitimou seu conceito ao perceber que há consideração significante da saúde sexual como parte integrante de saúde reprodutiva. A sexualidade é muito mais do que uma mera função biológica reprodutiva, trata-se, conceitualmente, de fundamental experiência humana que engloba vários fatores, constituintes de todo o aparato que abriga a sexualidade. São eles, o prazer, a afetividade, as intimidades e experiências físicas, emocionais e cognitivas. Sabido isto é possível afirmar que as sensações sexuais femininas podem ser despertadas por tipos variados de estímulos: fantasias, pensamentos eróticos, carícias, masturbação e coito. Pronto! todos os ingredientes estão juntos. Agora, é compreensível que, uma vez desencadeada, a resposta sexual feminina se expressa através de uma sucessão de fases que se manifestam fisiologicamente de forma sequenciada e interligadas entre si, completando-se assim o ciclo da resposta sexual humana. Diretamente ao ponto, no
cérebro a região sexual localiza-se no hipotálamo onde estão
localizados os neurotransmissores (substâncias liberadas entre neurônios) que ativam e que inibem o desejo,
chamados de centros póstero-laterais e centros ventro-mediais,
respectivamente, agindo de forma antagonista. Esses centros estão
relacionados aos centros do prazer e da dor. Por essa razão ao ser acionado, o
centro do desejo sofre ativação pelo centro do prazer,
proporcionando à pessoa uma sensação prazerosa. Já, antagonicamente, quando o centro da
dor é ativado, pode haver uma inibição do desejo pelo centro
relacionado. As
endorfinas, compostos químicos produzidos pelas células cerebrais (hormônio do prazer) proporcionam efeito de euforia, bem estar e alívio. Essa substancia é
liberada no Sistema Nervoso Central (SNC) e vai ao mesmo tempo
estimular o centro do prazer e inibir o centro da dor. Já quando se
estimula o centro da dor, a produção de endorfina é bloqueada. A Excitação é segunda fase do ciclo da resposta sexual feminina, fase de preparação para o ato sexual, que é desencadeada pelo desejo. A fase de excitação caracteriza-se por uma reação orgânica generalizadade miotonia, vasocongestão tanto dos vasos genitaislocais como da pele e lubrificação vaginal.O sistema nervoso autônomo, através de sua ação parassimpática,conduz ao relaxamento da musculatura lisa vaginal,permitindo, assim, aumento de aporte sangüíneo, tumescênciae lubrificação vaginais.Após o estímulo sexual, verifica-se a liberação neurogênicae endotelial do óxido nítrico que, por sua vez, provoca maiorfluxo sanguíneo para a artéria clitoridiana, aumento da pressãointracavernosa no clitóris, permitindo a sua turgescência, extravasamentode suas glândulas e aumento na sua sensibilidade.À semelhança do que ocorre com o clitóris, há incrementono transudato vaginal, responsável pelo aumento da lubrificaçãoda vagina, que é essencial ao coito prazeroso. O relaxamento na musculatura lisa da vagina possibilita sua dilatação e distensão,especialmente nos seus dois terços inferiores, permitindo aacomodação plena do pênis. Em outras palavras, numa linguagem mais simplória,o processo que leva ao orgasmo, chamado excitação,inicia-se uma adaptação, modificando-se para a relação sexual. É uma resposta do corpo ao desejo. Na mulher a vagina, que em princípio, até este momento, era um espaço virtual e seco, só aparelho urinário, agora, torna-se
mais alongada, mais alargada e bem lubrificada. Estes eventos ocorrem porquê há localmente, aumento da irrigação sanguínea, liberação de muco pelas células mucosas epiteliais da vagina e
pelas glândulas vestibulares. Além disso, outras transformações importantes ocorrem. Aumento do volume uterino, bem como sua elevação na pelve e contração de
fibras musculares (miotonia). Há aumento no tamanho dos seios e os mamilos enrijecem (arrepio). Há considerável aumento
da frequência cardíaca (taquicardia) e respiratória (taquipnéia). Órgãos localizados próximas a
região genital, como o ânus, reto, bexiga e uretra, também são afetados pelos reflexo da excitação. Sofrem contrações
musculares. No aparelho genital feminino as transformações são significativas: no clitóris, nos grandes e pequenos
lábios, no útero e na vagina há vasodilatação, tanto de forma superficial como profunda provocando uma
congestão vascular (como ocorre no pênis, para o enrijecimento), além da miotonia.Há ruborização e aumento de tamanho dos grandes e
pequenos lábios e do clitóris. Tudo isto acontece, para que, durante os estímulos físicos diversos, chegue-se ao ápice da sensação do prazer, o orgasmo. Podemos definir orgasmo como um fenômeno que consiste em contrações reflexas ritmadas e involuntárias dos músculos perivaginais e perineais, a intervalos de0,8 segundos. Essas contrações são particularmente visíveis noterço inferior da vagina, formando a plataforma orgásmica, queconsiste nos músculos e tecidos engrossados que circundama entrada da vagina e também alguns dos músculos pélvicos, ou em outra definição, orgasmo é a sensação de êxtase, gozo ou ápice do prazer, acontece quando os
estímulos sexuais alcançam com plenitude a sua atividade máxima de sensação de prazer e toda tensão
sexual é 'liberada'. Ocorre o que se denomina (alguns autores) de 'plataforma orgásmica'. Ainda, segundo alguns autores, o orgasmo é um reflexo e, como tal, tem um componente sensorial e outro motor. A excitação clitoridiana dispara a descarga orgásmica feminina, que é expressa por contrações rítmicas dos músculos vaginais e circunvaginais. A fase de resolução da resposta sexual feminina é caracterizada por um período de completo relaxamento (motor) e enorme sensação de bem-estar (sensorial). No
homem a ejaculação é o resultado desta fase, onde passa por uma contração muscular
com expulsão de esperma. A ejaculação se dá em duas partes, a primeira
quando o líquido seminal é liberado pela próstata, vesícula seminal e
canal ejaculatório para a uretra; a segunda parte se dá quando a
passagem desse líquido da uretra até a expulsão pelo orifício uretral
localizado na cabeça do pênis. A mulher logo após o orgasmo pode ser
novamente estimulada e iniciar outro ciclo excitatório, essa capacidade
de ter múltiplos orgasmos não é vista no homem que em seguida a essa
fase passa por um período de relaxamento denominado resolução.
Referencias
Ferreira, ALCG., e cols. Female sexual dysfunctions, FEMINA, vol. 35 (11), 2007.
Dr. Dermeval Reis Junior Biomédico Fisiologista - Patologista Clínico
A infecção pelo HPV ocorre em mulheres jovens e é tida como uma das mais frequentes DSTs. 20% dos indivíduos sexualmente ativos são portadores desta infecção. Um número considerável e preocupante. 30 a 50 % dos jovens apresentam infecção pelo HPV. Este número sugere que a cada vez mais, jovens que iniciam precocemente a atividade sexual estão mais predispostas ao desenvolvimento de neoplasia intraepitelial escamosa cervical (NIC), ou em outras palavras, malignidade da cérvice uterina. O HPV é um virus de DNA, cujas formas HPV-5 (verrugas), 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82, são considerados de alto risco oncogênico, com graus II e III de NIC, e câncer invasor. Como já bem sabido, vírus é um parasita intracelular obrigatório, ou seja, só atua caso tenha uma célula para que seu DNA viral seja inoculado nela. Assim sendo, as células mais favoráveis à instalação do vírus são as do colo uterino. Nesta região, há células da zona de transformação, células metaplásicas ou células basais epiteliais. Elas, por si, são células que se proliferam fisiologicamente e ainda possuem menor resistência imune. Tudo que os HPVs precisam para infectarem e se reproduzirem. Além disto, a baixa resistência imune se dá por baixos níveis de citocinas imunológicas IL-2, maior expressão de IL-10 e do elemento facilitador da imunossupressão. Em outras palavras, um ambiente totalmente favorável ao estabelecimento do agente. a ação se dá com a expressão do gene E2 do HPV, com inibição da transcrição gênica do hospedeiro (célula do colo uterino) e causa uma estagnação no ciclo celular (fases G1, S, G2), na fase G1. Isto permite a ação do controlador de integridade do DNA, a P53, que por sua vez, sofre um bloqueio por meio da expressão do gene E6. Isto favorece a atuação do gene E7, que reprime o gene Rb do hospedeiro. Assim, o processo proliferativo é liberado, promovendo a replicação do HPV, durante a maturação das células proliferadas. Assim, em cada célula da cérvice uterina infectada, vários outros vírus, surgirão e agirão com o mesmo processo. O diagnóstico considerado padrão ouro é o histopatológico (biópsia), que identifica alterações celulares características no trato genital inferior.
Referências DORES, GB. Diagnóstico da infecção cérvico vaginal por papilomavirus humano. Valor da colposcopia, citologia e histopatologia como métodos diagnósticos. Tese de Mestrado - Unifesp 1989. RIBALTA, JCL. Infecções pelo papilomavírus humano (HPV) in: LOPES, AC. Diagnóstico e tratamento Vol. 3, pp.393-401, ed. Manole, 2007.
Atualmente se fala muito sobre obesidade, tanto na prevenção desta condição como na utilização de estratégias combatentes à sua expansão. É fato que a obesidade é fortemente associada a componente genético, contudo, a multifatorial influência de outros estimuladores da obesidade estão presentes e grande parte deles são evitáveis, seja pela prática de exercícios físicos, reeducação alimentar, utilização de medicamentos, cirurgia bariátrica, entre outras estratégias terapêuticas. O fato é que, muitas pessoas que são acometidas pela obesidade, não optam em primeira escolha pelas práticas não medicamentosas e não invasivas, isto é, desejam melhorar a qualidade de vida de forma mais acelerada e induzida, ou seja, optam pela cirurgia e medicações, deixando a prática física e reeducação alimentar para segundo plano. Atualmente, uma droga recentemente colocada no mercado farmacêutico tem sido alvo de forma absolutamente incoerente e irracional na utilização do combate à obesidade, independentemente se a condição patológica do paciente exige o tratamento direcionado pela droga ou não. O mecanismos de ação desta droga é unicamente voltado ao aumento dos níveis de insulina circulantes, em pacientes diabéticos do tipo 2, ou diabetes melitus não insulinodependente. Neste tipo de doença, as células β do pâncreas, produtoras de insulina, estão com a síntese de insulina em atividade, contudo, as células dos tecidos dependentes de insulina tornaram-se insensíveis ao hormônio de forma que a insulina passa a não mais exercer sua função primordial, que consiste em estimular a expressão do GLUT 4 na superfície da membrana celular. A quantidade de insulina varia proporcionalmente ao teor de glicose presente no sangue, tendo o glucagon como coadjuvante na modulação da glicemia. Algumas drogas para o tratamento do diabetes do tipo 2 consistem em simular a insulina e exercer os mesmos efeitos. Outras, reduzem a absorção de carboidratos pelo intestino e outras alteram os parâmetros metabólicos intracelulares, promovendo down regulation e up regulation de alguns fatores de sinalização celular. O mecanismo fisiológico para a liberação da insulina na circulação pelas células b pancreáticas é pela presença de glicose, contudo outros fatores podem influenciar a expressão do gene da insulina e intensificar sua liberação. É o caso do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), produzido no intestino, em resposta à concentração luminal elevada de glicose. O GLP-1 se liga no seu receptor, acoplado à proteína G, na célula b e isto faz com que os níveis de AMPc sejam elevados, ativando PKA, gerando IP3, DAG, e araquidonato, bem como ativação da PKC. Ambas as vias amplificam o sinal do Ca++, o que intensifica as fosforilações e ativações de proteínas que promovem a exocitose da insulina. Paralelamente, o GLP-1 também promove intensificação do sinal no centro da saciedade e inibe o centro da fome, fazendo com que haja menor ingestão alimentar.
Referências
MOLINA, P. Pâncreas endócrino, in: MOLINA, P. E. Fisiologia endócrina. Editora McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 157-179, 2007.
ZIMRIN, A. B.; MACIAG, T. Progress toward a unifying hypothesis for angiogenesis. J Clin Invest. 97:1359, 1996.
MONTEIRO, H. P.; CURCIO, M. F.; OLIVEIRA, C. J. R. Vias de transdução de sinais em células endoteliais: implicações na angiogênese. In: da LUZ, P. L.; LAURINDO, F.R.M.; CHAGAS, A. C. P. Endotélio e doenças cardiovasculares. Atheneu, São Paulo, 83 – 95, 2003.
BRKOVIC, A; SIROIS, M. A. Vascular Permeability Induced by VEGF Family Members in Vivo: Role of Endogenous PAF and NO Synthesis. J Cell Biochem 100: 727–737, 2007.
Angiogênese é o fenômeno em que ocorre a formação de vasos sanguíneos nostecidos. Em tecidos lesados, a formação de vasos é chamada de neoangiogênese. Este fenômeno tem como base, estruturas capilares pré-existentes, tanto para a manutenção da estrutura como para o reparo do tecido em lesões. Este processo, que por sinal é orquestrado, depende da ação de citocinas – TNF-α e E-selectina solúvel - e fatores de crescimento – EGF, VEGF e FGF - que permitem a evolução de capilares em proliferação e migração, e por fim, sua reposição nos tecidos com a diferenciação em células do endotélio e seu acoplamento espacial nos tubos vasculares pré-existentes. Além disso, esses fatores de crescimento são os reguladores da angiogênese, sendo o VEGF o mais potente regulador dos processos angiogênicos de ordem patológica ou fisiológica. O VEGF é o fator de crescimento derivado do endotélio vascular e possui dois receptores tirosina kinase (RTK): VEGFR-1 e VEGFR-2 e não tirosina kinase (família Src) de células endoteliais. Sua ação é acionar a via Ras-MAPKpara iniciar a via intracelular que acionará fatores transcricionais, permitindo a ampliação dos vasos nos tecidos.
Tem sido mostrado no desenvolvimento embrionário RTKs – Flk-1/KDR e Flt-1 – em que o VEGF se liga promovendo o processo de angiogênese. A tensão de O2 tem sido considerada como importante mediador na regulação da expressão gênica do VEGF. Também, a sobrevida e melhora função da célula endotelial têm sido atribuídas ao VEGF. Os mecanismos propostos estão por ser elucidados, mas a tensão de O2 desempenha significante papel na regulação da expressão de VEGF. Baixa pressão parcial de O2 intensifica a expressão do RNAm do VEGF. Não só o VEGF, mas a hipóxia parece aumentar a expressão do RNAm também da eritropoietina (EPO), um hormônio que induz aumento da síntese de eritrócitos e consequentemente do aumento da oxigenação tecidual. A razão entre eNOS/NO é um importante regulador das ações do VEGF. Parece que este componente implica em ações do VEGF que estão envolvidas nas alterações hemodinâmicas pertinentes à permeabilidade microvascular. Vários são os estímulos que indicam as ações enzimáticas da eNOS, como shear stress, citocinas inflamatórias, hiperglicemia eestes tipos de injúria podem modular a expressão e atividade da eNOS. Uma enzima que está se destacando é a fosfolipase D (PLD) como enzima chave, juntamente com a eNOS em ativar o VEGF. Ambas são dependentes de PKC e de ativação da MAPK.
Referências
FOLKMAN, J. Angiogenesis in câncer, vascular rheumatoid, and other diseases. Nat Med. 1:27-31, 1995.
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Afinal, que tanto se fala sobre estas substâncias, menciona-se este nome em quase todas as grandes áreas da medicina, além da imunologia e sabe-se que estas substâncias estão envolvidas em muitos mecanismos bioquímicos que, agora, após terem recebido toda a atenção da investigação científica, se tornaram alvos terapêuticos e descritas como protagonistas da fisiopatologia de muitas doenças. Por definição, “citocina” ou do inglês – citokine - funcionalmente, são proteínas de baixo peso molecular que, em princípio, são coadjuvantes da regulação da resposta imune, seja de forma direta ou indireta, autócrina ou parácrina e em poucos casos, endócrina. São diversos os tipos de citocinas e com diversas funções. Seu mecanismo de ação consiste na ligação aos receptores específicos na membrana celular da célula alvo e, assim, deflagra vias de transdução de sinal; em muitas células promovem alteração da expressão gênica. Em outros casos, podem agir em determinada célula alvo, próxima de sua circunvizinhança, simplesmente para induzir esta célula a secretar outra citocina bem diferente ou alterar sua expressão gênica. Uma ação em que uma célula secreta uma citocina e esta interage em outra célula alvo próxima, adjacente, é chamada de comunicação parácrina. As citocinas possuem a capacidade de interagir sobre a própria célula que a secretou. Esta comunicação é chamada de autócrina. As citocinas, de forma geral, regulam a intensidade e a duração das resposta imune por meio da estimulação ou inibição da ativação, proliferação e/ou diferenciação da várias células. É notório que em determinado mecanismo, seja resposta imune ou não, sua presença indica que há o desenvolvimento de um estágio inflamatório. Esta consideração se faz no sentido de afirmar que nem sempre, processos inflamatórios significam que há bactéria ou vírus causando infecção e posteriormente inflamação. Em outras palavras, onda há ação de uma citocina, há um processo inflamatório. Um bom exemplo disto é na hipertrofia do miocárdio, onde há ação de citocinas que participam do processo que faz com que haja aumento da massa miocárdica e desorganização de sua estrutura geométrica, até que, na fase patológica, esta hipertrofia se torna a marca estrutural da ICC.
É salutar considerar que as citocinas exibem importantes atributos de pleiotropia, antagonismo, indução de cascata, redundância e sinergia, que as permitem regular a atividade celular de forma coordenada. Dentro do contexto citocinas, há tipos variados, conforme o local de síntese ou função. As linfocinas, aquelas que são secretadas por linfócitos; interleucinas, aquelas secretadas por leucócitos e as quimiocinas, um grupo que atua pela sua afinidade química em promover quimiotaxia.
As citocinas pleiotrópicas, possuem atividades em células B, promovendo ativação, proliferação e diferenciação destas e timócitos e mastócitos, promovendo proliferação destes. Como função redundante, a célula secreta várias citocinas diferentes e estas, juntas interagem com outra célula – linfócito B - e induz à proliferação. Como função antagonista, a célula secretora de uma citocina que ativa outra célula alvo, também secreta um antagonista, substância que irá bloquear a ação desta citocina secretada, na célula alvo. Por fim, como indutora de cascata, a célula secretora, ao secretar uma citocina, esta irá interagir com a célula alvo, que por sua vez irá secretar outra citocina e esta irá agir em outra célula alvo. Esta célula alvo poderá secretar outras substâncias, inclusive citocinas.
As citocinas, bem como várias outras moléculas efetoras, necessitam de mediadores que interajam no sentido de propagar a transdução de sinais intracelulares. JAK e Stat são as principais moléculas envolvidas. As proteínas Janus Kinase (JAK) ativadas criam sítios de encaixe para os fatores de transcrição do Stat por meio da fosforilação dos resíduos de tirosina específicos situados nas subunidades intracelulares dos receptores de citocinas. Os Stat têm como propriedade a capacidade de translocação dos sítios de encaixe até o núcleo, local da transcrição de genes.
Há, finalmente, citocinas que atuam hoje como terápicos em diversas patologias, principalmente as de ordem alérgica. Antagonistas e bloqueadores de TNF-α, IFN-γ e agonistas de receptores que controlam a transcrição gênica.
Definição e Epidemiologia Rinite: Processo inflamatório da musoca nasal e seios paranasais, de fatores etiológicos alérgicos e não alérgicos. Sinusite: Processo inflamatório e infeccioso que atinge as cavidades paranasais.
Entre estas, está a associação ou ocorrência dos dois processos, conhecido como Rinossinusite, uma das doenças mais frequentes do trato respiratório superior, com evolução para quadro de infecção viral, alérgica, bacteriana e fúngica. Para qualquer dos processos previamente citados, os fatores que podem predispor ao desenvolvimento da condição patológica são as crises alérgicas, geradoras de vasodilatação, edema e hipersecreção, traumas (sonda nasogástrica, cirurgias), ambientes insalubres, doenças sistêmicas e poluição ambiental. Dados divulgados em estudos atribuem à esta doença perene, a abrangência de acometimento da população da ordem de 30 milhões de norte americanos/ano (BERGER et al., 2000; BROOK et al., 2000; PERLOFF et al., 2000), mas no Brasil, é uma doença sazonal, considerando suas relações com variações climáticas ao longo do ano.
Clínica Rinite: rinorréia aquosa e abundante, obstrução nasal bilateral ou em báscula, prurido, espirros, hipo ou anosmia (casos mais graves) e modificações da palatabilidade, com maior ocorrência matinal e ao deitar. Isto se deve à posição supina que promove congestão. Além disso, ouvido e olhos podem ser alvos do prurido. Pode ocorrer lacrimejamento e hiperemia conjuntival. Sinusite: obstrução nasal uni ou bilateral, secreção nasal anterior ou posterior, cefaléia facial com desconforto maxilar superior, tosse seca persistente, hiposmia, anosmia, cacosmia. Em crianças podem ocorrer confusão dos sintomas com resfriados comuns. A tosse noturna é o principal sintoma para diferenciar a sinusite, além de halitose.
Fisiopatologia Rinite - (alérgica): a resposta é mediada por reação de hipersensibilidade do tipo 1. Ocorre deposição de antígenos na mucosa nasal, os quais são processados por células apresentadoras de antígenos (APCs), que assim o fazem aos linfócitos T (TH0) que se diferenciam em TH2. Como é característico, estas células promovem a liberação de citocinas inflamatórias e fator estimulador de colônias de granulácitos e monócitos. Algumas destas citocinas (IL-4 e IL-13) estimulam os linfócitos B à diferenciação em plasmócitos, que por sua vez irão produzir IgE. Os mastócitos possuem recepores para IgE, que ao se ligarem, estimulam a produção e liberação de histamina. Assim, os sintomas são decorrentes dos estímulos da histamina (age em receptores H1), iniciados pela IgE. Além da histamina, há liberação de prostaglandinas (PGD2), leucotrienos (LB4, LC4, LD4) e bradicinina. Estes mecanismos estão relacionados com os primeiros eventos inflamatórios, como aumento da permeabilidade vascular, resposta axonal e migração leucocitária. Mais tardiamente, as interleucinas promovem a expressão de fatores que contribuem para localização e migração inflamatória, que são as moléculas de adesão celular (ICAM-1, VCAM-1). Vale ressaltar que os adenovírus utilizam estas moléculas de adesão para iniciar um processo infeccioso. Eosinófilos, particularmente, estão presentes, devido ao estímulo de IL-4 e IL-13, fatores importantes para diapedese, além da IL-8 e RANTES, que são fatores responsáveis para promover o acúmulo dos eosinófilos e sinalizam a produção de substâncias que lesam os tecidos. Existe outro mecanismo não imunológico que compreendem o aumento da saída de líquidos pelos capilares, incitados por irritantes e mediadores que promovem vasodilatação. Neurotransmissores como substância P, neurocinina A e peptídeo ligado ao gene da calcitonina atuam como mecanismo não adrenérgico/não colinérgico na ativação de regiões dos gânglios trigêmio e esfenopalatino, produzindo reflexos espontâneos de vasodilatação, assim, contribuindo para intensificar a obstrução nasal. Sinusite: alteração no pH das células ciliares com alteração na homeostasia nasossinusal, modificação do equilíbrio entre a drenagem e ventilação dos seios paranasais, modificação do equilíbrio entre bactérias aeróbias e anaeróbias e o estado de competição espacial e proliferação entre elas e os fungos são os constituintes da gênese da sinusite. Além disso, a conformação anatômica do ducto do seio maxilar, na região ostiomeatal, que está relacionada com a drenagem do seio maxilar, ocorre no sentido antigravitacional, assim, contribuindo para estase das secreções e aumenta potencialmente o risco de infecções. Edema e extensa infiltração leucocitária (linfócitos B e T) são constituintes do processo inflamatório, mas podem ocorrer eventos como microabcessos, tromboflebites e necrose focal.
Diagnóstico Em qualquer dos dois casos o diagnóstico é essêncialmente clínico e o suporte de testes complementares é essencialmente por imagenologia e testes alérgicos como diagnóstico diferencial, feitos por testes cutâneos (prick test ou escarificação), Rast (radioallerfosorbent test) que verifica a fixação ou não da IgE específica ao substrato e depois medido. Outros exames podem ser necessários, como hemograma, onde se constata a eosinofilia, característica das formas alérgicas, dosagem de imunoglobulinas (IgE sérica total). O tratamento é específico e não será apresentado aqui, pois cabe somente ao profissional especializado adequar cada tratamento a cada caso, especificamente.
Referências
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Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (iHMG-CoA redutase) – as estatinas – têm mostrado efeito protetor vascular, como preventivo de formação de placa aterosclerótica e como consequência, preventivo de doença das artérias coronárias (LaROSA et al. 1999; LAW et al. 2003). Este mecanismo regulatório envolve a HMG-CoA e sua enzima inibitória – HMG-CoA redutase – tem o objetivo de, a partir do acetil CoA e do aceto acetil CoA, que são seus precursores, é formar mevalonato, o composto regulatório na formação do colesterol. Ao fazer a conversão da HMG-Coa em mevalonato isto implica no seguinte resultado: quanto maior ação da HMG-CoA redutase, maior será a formação de colesterol. Ao inibir esta redutase, ocorre resposta celular que envolve aumento da síntese de proteínas receptoras do LDL-c – o up regulation – o que promove maior depuração do LDL-c para os hepatócitos. As vastatinas, têm como papel principal, inibir então, a HMG-CoA redutase, levando o hepatócito ao up regulation dos receptores LDL, objetivando então reduzir os níveis plasmáticos desta lipoproteína. Estes efeitos benéficos, são correlacionados com o colesterol baixo, sugerindo que outros mecanismos possam estar envolvidos neste na atividade antiaterosclerótica. Mevalonato é o produto resultante do metabolismo da HMG-CaA redutase é precursor não somente do colesterol, mas de compostos isoprenóides que permitem anexar proteínas sinalizadoras na membrana celular. Dentre estes mecanismos estão: alteração da disfunção endotelial, levando ao aumento da produção de óxido nítrico (NO), potente vasodilatador e gerador de radicais livres, estabilização da placa aterosclerótica, regulação da angiogênese, redução da resposta inflamatória e propriedades antitrombóticas. As evidências indicam que os iHMG-CoA redutase modulam a coagulação do sangue em múltiplos níveis, levando à significante redução da trombogênese (MALTESE 1990; CASEY 1998).
Veja a tabela dos possíveis efeitos das estatinas sobre a cascata da coagulação:
A ação vastatínica sobre o fator tissular (TF), mais especificamente da sinvastatina e fluvastatina, diminui a expressão do RNAm do TF, em concentrações séricas menores do que o pico de concentração de pravastatina (100 vezes maior), contudo não promove inibição da expressão de RNAm do TF. Este efeito é atribuído em parte à inibição da mediação pelo NFκ-B, que é um fator ativador da transcrição nuclear(COLLI et al 1997 apud UNDAS et al. 2005). Uma casuística hipercolesterolêmica apresentou (ALESSANDRI et al. 1996; JOUKHADAR et al. 2001; MORISHITA et al. 2001) redução da geração de trombina, refletida por baixos níveis de protrombina. Além disto, com 90 dias de tratamento por atorvastatina, sinvastatina ou pravastatina, foi também desmonstrado significante diminuição dos níveis séricos de trombina no sangue periférico. Lacoste et al. (1995) demonstrou significante redução da formação de trombo mural na porção aórtica média em 16 pacientes com IAM e hipercolesterolêmicos que usaram pravastatina 40 mg/dia. Estas descobertas indicam claramente que a correção do aumento do potencial trombogênico pode ter um importante e indispensável benefício clínico no início dos eventos coronários agudos. É possível entender que as novas propriedades das estatinas são sugestivas de que esta droga pode atuar como moderado anticoagulante, e em parte, explicar os benefícios terapêuticos observados nos pacientes com variações dos níveis de colesterol, incluindo aqueles que apresentam eventos coronários agudos.
Figura 1. Representa os efeitos das estatinas em vários fatores dentro das vias intrínseca e extrínseca da coagulação. Em azul, estão representados os pontos onde há ação intensificadora das estatinas e em vermelho, os pontos onde há menor intensificação da ação das estatinas.
Bibliografia
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