SÍNDROME METABÓLICA - UMA ABORDAGEM SUCINTA SOBRE A FISIOPATOLOGIA DA RESISTÊNCIA À INSULINA E OBESIDADE

Conhecida como síndrome X, síndrome de Resistência à Insulina ou síndrome de Reaven. Esta condição não é uma 'subclasse' do Diabetes, mas é extremamente associado ao tipo 2 de Diabetes. Afeta 50 milhões de pessoas nos EUA (1 em cada 3 ou 4 adultos). Conceitualmente é um agrupamento de achados clínicos e laboratoriais que caracterizam-na como síndrome. Sua fisiopatologia é bem complexa, considerando que esta síndrome é constituída por vários distúrbios (obesidade central, abdominal e visceral, hiperatividade simpática, hipertensão arterial, intolerância à glicose, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia (hipertrigliceridemia, LDL aumentada, HDL diminuída, lipemia pós-prandial aumentada), fibrinólise desordenada (aumento do PAI-1, PAF, fator VII, XII e fibrinogênio com níveis diminuídos dos fatores trombóticos C e S e ATIII), hiperuricemia, inflamação sistêmica e disfunção endotelial. Acresça-se risco aumentado de doença vascular aterosclerótica associada ao diabetes. Assim sendo, é necessário que a fisiopatologia de cada um dos distúrbios seja descrita. Porém, não faremos isto. Devido ao fato de este distúrbio estar profundamente relacionado com Diabetes do tipo II e Obesidade, vale a pena considerar a fisiopatologia do Diabetes do tipo II, onde se faz menção da Resistência à Insulina, como um dos principais mecanismos (http://fisiologia-patologia.blogspot.com.br/2010/06/diabetes-etiopatogenese-fisiopatologia.html). A obesidade, mais enfaticamente, a obesidade central, tem sido considerada como importante e poderoso fator de risco para o desenvolvimento de diabetes do tipo 2 e, fortemente associado aos distúrbios cardiovasculares. Não por acaso, em indivíduos obesos, há forte correlação entre a hiperinsulinemia e presença de resistência à insulina. Há um conceito paradoxal que tem permanecido em voga, fazendo referência à duas bases fisiopatológicas  para o diabetes do tipo 2. Uma, a resistência à insulina e, outra, a deficiência da secreção de insulina. Na resistência à insulina, prevalece o efeito lipolítico, resultando aumento da oferta de ácidos graxos ao fígado. Por sua vez, os hepatócitos, por meio do processo de oxidação de ácidos graxos aumenta a produção hepática de glicose. Os triglicerídeos com síntese intensa, acabam por intensificar a redução do HDL e aumento do LDL, este último, com partículas altamente aterogênicas. Está instalada a dislipidemia, com hipertrigliceridemia, encontrada em obesos diabéticos  do tipo 2. Um outro mecanismo vem do próprio tecido adiposo. TNF-alfa, resistina e leptina são fatores liberados nos adipócitos eque ainda, o TNF-alfa está por ser compreendido, em sua atuação na resistência à insulina, já que a modulação da insulina em receptores é mediada por ativação da tirosina-kinase, bem como o TNF-alfa. Mas, é fato, considerar que há fortíssima interação entre a genética e o meio ambiente, quando há suscetibilidade factível às alterações no corpo humano, relacionadas à obesidade. O ganho de peso ocorre quando se consome mais energia do que se gasta (balanço negativo). É sempre conveniente lembrar da termogenina, uma  proteína desacopladora das reações oxidativas mitocondriais, ou UCP's. Ao desacoplar uma oxidação, a termogenina faz com que energia na forma de calor seja liberada. Como um importante determinante na condutância do fluxo de prótons a termogenina pode mediar o potencial eletroquímico através da membrana mitocondrial. Uma vez inibido este sistema da termogenina, então, há aumento da massa gordurosa, que pode levar ao desbalanço metabólico energético e, por fim, obesidade. Morbidade e mortalidade são aumentadas ante a associação de obesidade e diabetes. a obesidade "per se" é considerada hoje, como a "doença das doenças".

Referências
HOTAMISLIGIL, AE et al. Increase adipose tissue expression of tumor necrossis factor alfa inhuman obesity and insulin resistance. J Clin Invest 95:2409-2415, 1995.

KRODER GB et al. Tumor necrosis factor alfa and hyperglycemia-induced insulin resistance. Evidence for different mechanisms and different efects on insulin signaling. J Clin Invest 97: 1471-1477, 1996.

RANDLE, PJ et al. The glucose fatty acid cycle: ists role in insulin sensitivity and the methabolic disturbances of diabetes mellitus. Arch Biochem Biophys, 271: 1-9, 1963.  


Dr. Dermeval Reis Junior - Biomédico Fisiopatologista

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GLP-1, A MOLÉCULA ALVO CERTA PARA OS DIABÉTICOS E (EQUIVOCADA?) AOS OBESOS. SERÁ?

 Atualmente se fala muito sobre obesidade, tanto na prevenção desta condição como na utilização de estratégias combatentes à sua expansão. É fato que a obesidade é fortemente associada a componente genético, contudo, a multifatorial influência de outros estimuladores da obesidade estão presentes e grande parte deles são evitáveis, seja pela prática de exercícios físicos, reeducação alimentar, utilização de medicamentos, cirurgia bariátrica, entre outras estratégias terapêuticas. O fato é que, muitas pessoas que são acometidas pela obesidade, não optam em primeira escolha pelas práticas não medicamentosas e não invasivas, isto é, desejam melhorar a qualidade de vida de forma mais acelerada e induzida, ou seja, optam pela cirurgia e medicações, deixando a prática física e reeducação alimentar para segundo plano. Atualmente, uma droga recentemente colocada no mercado farmacêutico tem sido alvo de forma absolutamente incoerente e irracional na utilização do combate à obesidade, independentemente se a condição patológica do paciente exige o tratamento direcionado pela droga ou não. O mecanismos de ação desta droga é unicamente voltado ao aumento dos níveis de insulina circulantes, em pacientes diabéticos do tipo 2, ou diabetes melitus não insulinodependente. Neste tipo de doença, as células β do pâncreas, produtoras de insulina, estão com a síntese de insulina em atividade, contudo, as células dos tecidos dependentes de insulina tornaram-se insensíveis ao hormônio de forma que a insulina passa a não mais exercer sua função primordial, que consiste em estimular a expressão do GLUT 4 na superfície da membrana celular. A quantidade de insulina varia proporcionalmente ao teor de glicose presente no sangue, tendo o glucagon como coadjuvante na modulação da glicemia. Algumas drogas para o tratamento do diabetes do tipo 2 consistem em simular a insulina e exercer os mesmos efeitos. Outras, reduzem a absorção de carboidratos pelo intestino e outras alteram os parâmetros metabólicos intracelulares, promovendo down regulation e up regulation de alguns fatores de sinalização celular. O mecanismo fisiológico para a liberação da insulina na circulação pelas células b pancreáticas é pela presença de glicose, contudo outros fatores podem influenciar a expressão do gene da insulina e intensificar sua liberação. É o caso do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), produzido no intestino, em resposta à concentração luminal elevada de glicose. O GLP-1 se liga no seu receptor, acoplado à proteína G, na célula b e isto faz com que os níveis de AMPc sejam elevados, ativando PKA, gerando IP3, DAG, e araquidonato, bem como ativação da PKC. Ambas as vias amplificam o sinal do Ca++, o que intensifica as fosforilações e ativações de proteínas que promovem a exocitose da insulina. Paralelamente, o GLP-1 também promove intensificação do sinal no centro da saciedade e inibe o centro da fome, fazendo com que  haja menor ingestão alimentar.

Referências
MOLINA, P. Pâncreas endócrino, in: MOLINA, P. E. Fisiologia endócrina. Editora McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 157-179, 2007.
ZIMRIN, A. B.; MACIAG, T.  Progress toward a unifying hypothesis for angiogenesis. J Clin Invest. 97:1359, 1996.
MONTEIRO, H. P.; CURCIO, M. F.; OLIVEIRA, C. J. R. Vias de transdução de sinais em células endoteliais: implicações na angiogênese. In: da LUZ, P. L.; LAURINDO, F.R.M.; CHAGAS, A. C. P. Endotélio e doenças cardiovasculares. Atheneu, São Paulo, 83 – 95, 2003.
BRKOVIC, A; SIROIS, M. A. Vascular Permeability Induced by VEGF Family Members in Vivo: Role of Endogenous PAF and NO Synthesis. J Cell Biochem 100: 727–737, 2007.