O QUE SÃO ESTAS MOLÉCULAS, AS CITOCINAS.

Afinal, que tanto se fala sobre estas substâncias, menciona-se este nome em quase todas as grandes áreas da medicina, além da imunologia e sabe-se que estas substâncias estão envolvidas em muitos mecanismos bioquímicos que, agora, após terem recebido toda a atenção da investigação científica, se tornaram alvos terapêuticos e descritas como protagonistas da fisiopatologia de muitas doenças. Por definição, “citocina” ou do inglês – citokine - funcionalmente, são proteínas de baixo peso molecular que, em princípio, são coadjuvantes da regulação da resposta imune, seja de forma direta ou indireta, autócrina ou parácrina e em poucos casos, endócrina. São diversos os tipos de citocinas e com diversas funções. Seu mecanismo de ação consiste na ligação aos receptores específicos na membrana celular da célula alvo e, assim, deflagra vias de transdução de sinal; em muitas células promovem alteração da expressão gênica. Em outros casos, podem agir em determinada célula alvo, próxima de sua circunvizinhança, simplesmente para induzir esta célula a secretar outra citocina bem diferente ou alterar sua expressão gênica. Uma ação em que uma célula secreta uma citocina e esta interage em outra célula alvo próxima, adjacente, é chamada de comunicação parácrina. As citocinas possuem a capacidade de interagir sobre a própria célula que a secretou. Esta comunicação é chamada de autócrina. As citocinas, de forma geral, regulam a intensidade e a duração das resposta imune por meio da estimulação ou inibição da ativação, proliferação e/ou diferenciação da várias células. É notório que em determinado mecanismo, seja resposta imune ou não, sua presença indica que há o desenvolvimento de um estágio inflamatório. Esta consideração se faz no sentido de afirmar que nem sempre, processos inflamatórios significam que há bactéria ou vírus causando infecção e posteriormente inflamação. Em outras palavras, onda há ação de uma citocina, há um processo inflamatório. Um bom exemplo disto é na hipertrofia do miocárdio, onde há ação de citocinas que participam do processo que faz com que haja aumento da massa miocárdica e desorganização de sua estrutura geométrica, até que, na fase patológica, esta hipertrofia se torna a marca estrutural da ICC.

É salutar considerar que as citocinas exibem importantes atributos de pleiotropia, antagonismo, indução de cascata, redundância e sinergia, que as permitem regular a atividade celular de forma coordenada. Dentro do contexto citocinas, há tipos variados, conforme o local de síntese ou função. As linfocinas, aquelas que são secretadas por linfócitos; interleucinas, aquelas secretadas por leucócitos e as quimiocinas, um grupo que atua pela sua afinidade química em promover quimiotaxia.

As citocinas pleiotrópicas, possuem atividades em células B, promovendo ativação, proliferação e diferenciação destas e timócitos e mastócitos, promovendo proliferação destes. Como função redundante, a célula secreta várias citocinas diferentes e estas, juntas interagem com outra célula – linfócito B - e induz à proliferação. Como função antagonista, a célula secretora de uma citocina que ativa outra célula alvo, também secreta um antagonista, substância que irá bloquear a ação desta citocina secretada, na célula alvo. Por fim, como indutora de cascata, a célula secretora, ao secretar uma citocina, esta irá interagir com a célula alvo, que por sua vez irá secretar outra citocina e esta irá agir em outra célula alvo. Esta célula alvo poderá secretar outras substâncias, inclusive citocinas.

As citocinas, bem como várias outras moléculas efetoras, necessitam de mediadores que interajam no sentido de propagar a transdução de sinais intracelulares.  JAK e Stat são as principais moléculas envolvidas. As proteínas Janus Kinase (JAK) ativadas criam sítios de encaixe para os fatores de transcrição do Stat por meio da fosforilação dos resíduos de tirosina específicos situados nas subunidades intracelulares dos receptores de citocinas. Os Stat têm como propriedade a capacidade de translocação dos sítios de encaixe até o núcleo, local da transcrição de genes.

Há, finalmente, citocinas que atuam hoje como terápicos em diversas patologias, principalmente as de ordem alérgica. Antagonistas e bloqueadores de TNF-α, IFN-γ e agonistas de receptores que controlam a transcrição gênica.

 Referências

Mecanismos efetores imunes – Citocinas, In:  GOLDSBY, RA.; KINDT, TJ.; OSBORNE, BA. Imunologia, 4ª edição, Revinter – RJ, 301-328, 2002.

De LIMA, FD.; ABDALLAH, KA. Terapia biológica nas doenças alérgicas. In:LOPES, AC. Diagnóstico e tratamento, vol. 1, Manole, Barueri-SP, 379-382, 2006.


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FEBRE - ABSTRACT DA FISIOPATOLOGIA

A febre é uma manifestação que desperta atenção de pacientes e profissionais da saúde. Está presente em vários tipos de distúrbios, mas principalmente, entre as infecções e processos inflamatórios, muitas vezes, independentes de infecções. Até certo ponto, é considerada um mecanismo benéfico, que auxilia na monitoração do estado de um paciente. Conceitualmente, a febre é o aumento da temperatura basal corporal. É um sinal de que alterações na homeostasia dos processos de liberação de calor corporal estão se intensificando e se desajustando. Mais comumente, quando falamos de febre, falamos de inflamação, não só pela manifestação do aumento da temperatura corporal, mas também, pela presença de substâncias importantes que são o gatilho inicial e a amplificação do estado inflamatório. Algumas citocinas - IL-1, IL-6 e TNF-alfa - são produzidas por leucócitos, além de outras células, liberadas na circulação sanguínea e se espalham pelo organismo. Ambas produzem febre ao interagirem com seus respectivos receptores vasculares no centro termorregulador do hipotálamo, popularmente faz-se analogia denominando-o termostato. A IL-1 pode também ser induzida pela IL-6, o que leva à fase aguda da inflamação e isto leva a transmitir a informação ao hipotálamo anterior, passa pelo hipotálamo posterior, até o centro vasomotor. Isto resulta estimulação simpática e vasoconstrição cutânea e por conseguinte redução da dissipação do calor = febre.

Figura 1 - Mostra os mecanismos, reações e os efeitos provocados pela febre e seus mediadores bioquímicos.

Figura 2 - Representa os participantes da inflamação aguda.

Esta é a fisiopatogenia da febre:

infecções, toxinas, imunocomplexos, neoplasias culminam com altos níveis de IL-1, TNF-alfa e IL-6. Esta última, por sua vez ativa o hipotálamo, juntamente com as prostaglandinas (E), ativam o centro vasomotor. Por conseguinte, há ativação simpática, vasoconstrição cutânea e diminuição da dissipação do calor, isto é febre.

Recomendações em caso de febre: beber muito líquido, monitorar constantemente, não é necessário pânico e nem medidas medicamentosas com afobação; afira a temperatura, se mais de 36,5 º C, um bom banho e em caso de persistência, algumas gotinhas de antitérmico e procurar ajuda médica, em caso de a febre não baixar com todas estas medidas.

Bibliografia:

ROBBINS. Inflamação e reparação in: Patologia estrutural e funcional 5ª edição, Guanabara Koogan, 45-83, 1985.

GANONG, WF; Regulação central da função viceral in: Fisiologia médica, editora McGrawHill, 20ª edição, 209-230, 2005.

McPHEE, SJ.; GANONG, WF.; Distúrbios do pâncreas exócrino in: Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina clínica, editora mcGrawHill, 5ª edição, 367-388, 2007.