O PODER DAS ESTATINAS NO SISTEMA DE COAGULAÇÃO – É UM BENEFÍCIO TERAPÊUTICO?

Os inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase (iHMG-CoA redutase) – as estatinas – têm mostrado efeito protetor vascular, como preventivo de formação de placa aterosclerótica e como consequência, preventivo de doença das artérias coronárias (LaROSA et al. 1999; LAW et al. 2003). Este mecanismo regulatório envolve a HMG-CoA e sua enzima inibitória – HMG-CoA redutase – tem o objetivo de, a partir do acetil CoA e do aceto acetil CoA, que são seus precursores, é formar mevalonato, o composto regulatório na formação do colesterol. Ao fazer a conversão da HMG-Coa em mevalonato isto implica no seguinte resultado: quanto maior ação da HMG-CoA redutase, maior será a formação de colesterol. Ao inibir esta redutase, ocorre resposta celular que envolve aumento da síntese de proteínas receptoras do LDL-c – o up regulation – o que promove maior depuração do LDL-c para os hepatócitos. As vastatinas, têm como papel principal, inibir então, a HMG-CoA redutase, levando o hepatócito ao up regulation dos receptores LDL, objetivando então reduzir os níveis plasmáticos desta lipoproteína. Estes efeitos benéficos, são correlacionados com o colesterol baixo, sugerindo que outros mecanismos possam estar envolvidos neste na atividade antiaterosclerótica. Mevalonato é o produto resultante do metabolismo da HMG-CaA redutase é precursor não somente do colesterol, mas de compostos isoprenóides que permitem anexar proteínas sinalizadoras na membrana celular. Dentre estes mecanismos estão: alteração da disfunção endotelial, levando ao aumento da produção de óxido nítrico (NO), potente vasodilatador e gerador de radicais livres, estabilização da placa aterosclerótica, regulação da angiogênese, redução da resposta inflamatória e propriedades antitrombóticas. As evidências indicam que os iHMG-CoA redutase modulam a coagulação do sangue em múltiplos níveis, levando à significante redução da trombogênese (MALTESE 1990; CASEY 1998).

Veja a tabela dos possíveis efeitos das estatinas sobre a cascata da coagulação:

A ação vastatínica sobre o fator tissular (TF), mais especificamente da sinvastatina e fluvastatina, diminui a expressão do RNAm do TF, em concentrações séricas menores do que o pico  de concentração de pravastatina (100 vezes maior), contudo não promove inibição da expressão de RNAm do TF. Este efeito é atribuído em parte à inibição da mediação pelo NFκ-B, que é um fator ativador da transcrição nuclear(COLLI et al 1997 apud UNDAS et al. 2005). Uma casuística hipercolesterolêmica apresentou (ALESSANDRI et al. 1996; JOUKHADAR et al. 2001; MORISHITA et al. 2001) redução da geração de trombina, refletida por baixos níveis de protrombina. Além disto, com 90 dias de tratamento por atorvastatina, sinvastatina ou pravastatina, foi também desmonstrado significante diminuição dos níveis séricos de trombina no sangue periférico. Lacoste et al. (1995) demonstrou significante redução da formação de trombo mural na porção aórtica média em 16 pacientes com IAM e hipercolesterolêmicos que usaram pravastatina 40 mg/dia. Estas descobertas indicam claramente que a correção do aumento do potencial trombogênico pode ter um importante e indispensável benefício clínico no início dos eventos coronários agudos. É possível entender que as novas propriedades das estatinas são sugestivas de que esta droga pode atuar como moderado anticoagulante, e em parte, explicar os benefícios terapêuticos observados nos pacientes com variações dos níveis de colesterol, incluindo aqueles que apresentam eventos coronários agudos.

 

Figura 1. Representa os efeitos das estatinas em vários fatores dentro das vias intrínseca e extrínseca da coagulação. Em azul, estão representados os pontos onde há ação intensificadora das estatinas e em vermelho, os pontos onde há menor intensificação da ação das estatinas.

Bibliografia

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 - STRYER, L. Bioquímica – Biossíntese de lipídeos de membrana e esteróides, 4ª Edição, Guanabara Koogan S.A., Rio de Janeiro-RJ, 651-678, 1996.

 - REIS JR, D. Tabela dos possíveis efeitos das estatinas, 2010, com base em UNDAS et al. 2005.

 

MECANISMOS MOLECULARES DO REMODELAMENTO VENTRICULAR POR SOBRECARGA PRESSÓRIA INTRAVENTRICULAR.

Como conceito,  o remodelamento ventricular é descrito como alteração estrutural no ventrículo esquerdo em resposta às alterações crônicas por cargas impostas. Possui três principais padrões de deformação: (1) hipertrofia concêntrica - quando uma sobrecarga pressórica leva o miócito a crescer, de forma a ficar espesso e curto, assim, a massa ventricular tende a crescer em direção ao centro da cavidade ventricular, alterando a estrutura geométrica do bojo de forma que há importante redução da cavidade com  severas repercussões hemodinâmicas sistêmicas; (2) hipertrofia excêntrica - quando uma sobrecarga de volume atua de forma que o miócito se torne delgado e  cumprido, assim, há a dilatação da cavidade, e a estrutura geométrica fica ampla, também com repercussões hemodinâmicas sistêmicas, mas esta adquire grau severo em maior tempo e (3) a dilatação decorrente do infarto do miocárdio, onde a área infartada, após ser remodelada e cicatrizada, torna-se delgada, enquanto a área de miocário livre e remoto, não atingida pelo infarto sofre sobrecarga podendo espessar-se, ou seja, sofre um remodelamento refratário. Estas alterações, se devem principalmente às células não miocárdicas, os fibroblastos, que são os produtores de colágeno e contribuem significativamente para as alterações da geometria ventricular, com consequêntes disfunções. Além das células, alguns fatores são os responsáveis por tais alterações. Estes fatores são intrínsecos, moléculas sinalizadoras presentes mais intensamente conforme os estímulos, seja por pressão ou  volume, também se intensificam, além do infarto do miocárdio que é um estímulo lesivo e inflamatório extrínseco em relação aos fatores atuantes. Todavia, os fatores descritos a seguir são disparados ou intensificados mediante sobrecarga pressórica. Há a hipótese fundamental de que uma via molecular é a responsável pelo destino dos miócitos ventriculares, de acordo com estímulo exercido.  Uma das vias mas cogitadas é a via da Angiotensina II (AII). A AII é liberada nos cardiomiócitos em resposta ao estresse de parede aumentado ou à sobrecargas mecânicas abruptas. A AII liga-se ao seu receptor AT1 e este por sua vez, é acoplado a uma proteína G (Gq). Assim a proteína Gq atua em sua isoforma ϵ de proteína quinase (PKC), que fosforila um complexo de quinases mitógeno ativadoras (MAP-K). Esta sinalização é a via onde a célula será levada para a sobrevida ou apoptose.  Contudo, ainda há outros fatores que podem atuar, tanto para direcionar para o caminho da sobrevida como para a apoptose. Entre eles, estão: o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), fator de crescimento tipo 1 semelhante à insulina (IGF-1), fator de crescimento transformador beta (TGF-b), cardiotrofina 1 e AII. Entre estes, há o fator bidirecional, isto é, o TNF-α, uma citocina,  pode ser indutor tanto da sobrevida como da apoptose. A AII pode atuar sobre os fibroblastos e intensificar a fibrose, o que também dá a AII uma característica bidirecional entretanto, tendendo à apoptose. A melhor interpretação disto reside na função da AII desde sua ligação ao seu receptor, como descrito anteriormente, estimulando a sinalização  intracelular por meio da ativação das MAPK, que pode ou não direcionar para a apoptose, e o fato de, semelhantemente ao TGF-b, estimular a fibrose até que a célula entre em apoptose. O que determina, pela sinalização intracelular, se a AII promoverá a sobrevida da célula é, no ponto em que as MAPK forem ativadas, houver atuação de outro fator, o fator sinalizador de kinases extracelular (ERK). Assim, a célula atingirá a sobrevida. Todavia, se a ação sobre as MAPK for por outro fator, Jun-N terminal kinase (JNK), o cardiomiócito será conduzido à apoptose. O IGF-1 pode ter seus níveis aumentados durante um aumento pressórico intracavitário, que, por consequência poderá ativar outra via de kinases por meio da proteína quinase B (PKB/AKT) e isto conduz a célula para a sobrevida por diversos mecanismos que atuam inibindo as vias apoptóticas. A figura 1 exemplifica as vias que podem ocorrer na sobrecarga pressórica.

 FIGURA 1. Vias moleculares da sinalização que pode levar a célula miocárdica a tanto ao processo de sobrevida, com hipertrofia ventricular ou à morte celular. 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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 - REIS JR. D.; Figura, esquematizando as vias, 2010.

INTERPRETAÇÃO CLÍNICA DA DOR CÉRVICO LOMBOSSACRAL – UMA REFLEXÃO DO NÃO ESPECIALISTA

DOR E TIPOS

É uma sensação desagradável que promove desconforto embutido, produzida pela excitação de terminações nervosas sensíveis a estímulos que provocam dor e classificada de acordo com o seu lugar, tipo, intensidade, periodicidade, difusão e caráter. Segundo Sherrington, a “dor é um coadjuvante fisiológico de um reflexo protetor fundamental”.

A dor pode ser fisiológica, rápida e lenta, aguda ou crônica, profunda ou superficial, muscular, visceral, referida, inflamatória, neuropática e traumática. Para a dor ser sentida, é necessário alguns componentes, como os sensores nervosos – terminações nervosas livres encontradas em quase toda os tecidos do corpo, como as fibras Aδ mielinizadas, as fibras C não mielinizadas, as substâncias bioquímicas – vanilinas e seus receptores VRL-1 e VR1, bradicinina, derivados do ácido araquidônico (eicosanóides ou prostaglandinas), e as vias aferentes/eferentes que permitem o trânsito do estímulo e a resposta dolorosa.

CERVICOBRAQUIALGIA

É a dor cervical localizada ou irradiada para os membros superiores e sua etiologia principal está restrita às discopatias. As hérnias discais ou as hérnias duras podem promover dores que aparecem em crises, podendo ter irradiação para uma das raízes do plexo braquial. Os espaços comprometidos mais frequentemente são:C4 (C4-C5), C5 (C5-C6), C6 (C6-C7). Pode-se apresentar hipoestesia ou anestesia com abolição dos reflexos.

Características clínicas em C4, C5, C6 e C7

 Em C4 a dor pode ser percebida no pescoço, no tórax anterior e no músculo elevador da escápula. Nestas regiões há alteração sensorial;

 Em C5 a dor é sentida no pescoço, no ombro e braço anterior. Ocorrem alterações sensoriais no deltóide; alteração da força muscular deltóide, bíceps e alteração do reflexo bicipital;

 Em C6 a dor é sentida no pescoço, no ombro, nas bordas medial escapular e, lateral do antebraço. Ocorrem alterações sensoriais de 1º e 2º dedos, diminuição da força muscular do tríceps com alteração do reflexo tricipital;

 Em C7 a dor é sentida no pescoço, no ombro, bordas medial da escápula, lateral do antebraço e dorsal do antebraço. Ocorre alteração sensorial dos 2º e 3º dedos, diminuição da força muscular do tríceps e alteração do reflexo tricipital.

Figura representando em corte coronal, vista medial da região posterior da coluna vertebral C1 á C7 e seus nervos projetados para os tecidos-alvo.

Tratamento

Geralmente, para as formas mais brandas de dor, o tratamento conservador pode ser considerado primariamente e com disciplina. Pode-se acompanhar este tratamento com utilização medicamentosa de AINEs, corticosteróides, além das medicações promotoras de relaxamento do tônus muscular.

LOMBOCIATALGIAS

A forma mais frequente de dor lombar é chamada de “dor espondilogênica”. Esta dor, geralmente descrita como originada a partir da coluna vertebral e nas estruturas associadas das partes moles. Pode ter origem vascular oriundos de aneurísmas abdominais – é uma dor profunda e penetrante. Contudo, a coluna vertebral não exerce nenhuma influência no agravamento desta dor. Não obstante, a dor neurogênica primária, por ter causas raras, leva ao raciocínio clínico de compressão das raízes nervosas por degeneração aguda ou crônica dos discos intervertebrais. Frequentemente ocorrem questionamentos sobre a origem das dores lombossacras e, ao leigo, ocorre na herniação discal. Isto é errado por completo. Como dito anteriormente, a forma mais comum é a forma espondilóide. Além disto, sempre que há uma hérnia discal associada à degeneração óstiovertebral, a dor acaba por ter uma origem direta (hérnia) e uma primária indireta (a degeneração óssea do corpo vertebral que originou a hérnia).

Um fator importante associado ao aparecimento das dores lombossacras é o fado de ocorrerem, em maioria, em indivíduos com menos de 45 anos e fortemente ligada às atividades ocupacionais, sobrecarga excessiva e sedentarismo.

Tratamento

Quanto ao tratamento, é de suma importância considerar o tratamento conservativo com rigorosa disciplina e o tratamento medicamentoso antálgico por duas a três semanas.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

É de se salientar que os recursos colocados até aqui, são os recursos não intervencionistas, que procuram agregar um tratamento paliativo e até curativo ao bem estar do paciente, mas não se pode omitir em muitos casos a necessidade da intervenção cirúrgica. Contudo, em todas as condições, e mesmo aquelas não mencionadas aqui, vale lembrar que é necessário o empenho persistente do paciente, com muita disciplina, seja no tratamento por repouso, seja no medicamentoso. Todavia, a união das duas formas são progressivamente acompanhadas de sucesso devidamente aplicadas. Isto não implica em uma cura completa do problema, até porque, degeneração óssea é um caso em que implica em continuidade do processo. Não obstante, o tratamento medicamentoso implicam em uma série de outros fatores negativos, submetendo o paciente ao desconforto gástrico, imunológico, entre outros, mas, até o momento, apesar da tecnologia diagnóstica ser de porte avançado, infelizmente, a medicina não conta com um avanço na cura de muitos distúrbios desta esfera patológica.

BIBLIOGRAFIA

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- SAKATA, RK.; ISSY, AM. Principais síndromes dolorosas crônicas. In: LOPES, AC.; JOSÉ, FF.;
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DESEMPENHO CONTRÁTIL DO CORAÇÃO - PRÉ-CARGA / PÓS-CARGA: AQUILO QUE NÃO SE APRENDE EM SALA DE AULA.

Mecanismo de Frank-Starling, Contratilidade e Frequência Cardíaca são 3 determinantes principais que regulam o desempenho do músculo cardíaco. Isto envolve bases físicas, químicas, mecânicas e elétricas, que, em conjunto, harmonicamente, dentro de condições fisiológicas, perpetuam o bom funcionamento miocárdico. É interessante lembrar que dentro do ciclo cardíaco todos estes fenômenos estão ativamente presentes. No ciclo cardíaco normal, ocorrem as seguintes passagens: (1) Sístole atrial - após o enchimento atrial e a corrente elétrica percorrer este tecido, há contração, o que implica na projeção de todo seu conteúdo para os ventrículos; (2) Contração ventricular isovolumétrica - com o enchimento do ventrículo em duas fases: uma lenta e uma rápida, todas as válvulas (pulmonar, aórtica, tricúspide e mitral) estão fechadas no início de uma contração ventricular. O nome isovolumétrico é dado devido ao fato de que, neste momento, não há nenhuma alteração no volume ventricular, afinal, todas as válvulas estão fechadas, mas o miocárdio está em fase de contração, até que a pressão dentro dos ventrículos superem a pressão que está nos vasos de saída dos mesmos (artéria pulmonar p/ ventrículo direito; aorta p/ ventrículo esquerdo). Assim quando há uma superação do gradiente pressórico entre ventrículo e vasos de saída, as válvulas pulmonar e aórtica se abrem, iniciando uma nova fase do ciclo, a (3) fase de ejeção ventricular, ou sístole ventricular - o conteúdo ventricular é propelido para seus vasos de saída (pulmonar e aorta). Com isto, o bojo ventricular está apto para receber um novo volume, agora, após o (4) relaxamento ventricular isovolumétrico - que consiste na fase onde todo o miocárdio ventricular se relaxa, porém, com todas as válvulas fechadas novamente, isto é, sem alterar o volume, até que ao se abrirem, as válvas tricúspide e mitral promovem a (5) fase de enchimento ventricular, até que uma nova fase sistólica dos átrios seja novamente deflagrada, iniciando um novo ciclo (figura 1).

Figura 1. Ciclo Cardíaco mostrando suas 5 fases - Sístole Atrial, Contração Ventricular Isovolumétrica, Ejeção Ventricular ou Sístole Ventricular, Relaxamento Ventricular Isovolumétrico, Enchimento Ventricular. Além disto, estão representadas as curvas de pressão na aorta, pressão no ventrículo e volume ventricular, correspondentes ao momento em que cada evento ocorre.  No enchimento ventricular esquerdo, nota-se no último desenho esquemático na base da figura, da direita para a esquerda, que o ventrículo esquerdo está com a cavidade mais aberta em relação à figura anterios à ela. Isto é a pós-carga ou um estresse na parede do ventrículo, provocado pelo volume que é abrigado nesta cavidade.

Dentro do ciclo cardíaco, todos os eventos ocorrem tanto no ventrículo direito como no ventrículo esquerdo, contudo, os eventos que ocorrem do lado esquerdo são vistos como mais importantes. A razão disto está baseada no grau funcional do ventrículo esquerdo, dado que esta é a câmara que propulsiona o sangue que irá percorrer todo o organismo.

Pré-carga

Pode ser definida como a carga antes do início da contração ou estresse na parede ventricular por conta do volume, no final da diástole. Ao se encher, o ventrículo se distende por causa do volume de sangue que recebe. Esta distenção é a pré-carga e ela pode variar conforme o volume que o ventrículo abrigar - retorno venoso (figuras 1 e 2).

Figura 2. À esquerda, mostrando a fase de ejeção ou sístole, onde o sangue contido no VE é expulso para aorta pela força ou tensão exercida na parede do ventrículo. À direita, mostrando que durante o enchimento ventricular, o volume de sangue promove uma força sobre a parede do ventrículo, fazendo com que esta seja distendida. Isto é a Pré-Carga.

Este aumento progressivo ou aumento da pré-carga é um importante determinante da tensão que será gerada posteriormente, durante a fase de ejeção. Do ponto de vista molecular, há importante participação dos íons Ca2+, das proteínas contráteis - actina e miosina - e do grau em que ocorre este estiramento. O que rege a Lei de Starling, diz que, o estiramento da fibra deve estar entre 2,1 a 2,3µ para que a tensão gerada durante a sístole seja capaz de superar eficientemente a pós-carga, isto é, a resistência à saída de sangue do ventrículo para a aorta, dada pela pressão aórtica (figura 3).

Figura 3. Fotomicrografia de um sarcômero, a unidade funcional de uma fibra muscular cardíaca, evidenciando os miofilamentos. A actina e a miosina são as proteínas contráteis mais importantes dentro do sarcômero e o estiramento durante a diástole deve estar em 2,1 e 2,3µ para que, por meio do comprimento ótimo, o desempenho do miocárdio seja eficaz.

Pós-carga

É a resistência que a aorta oferece à saída de sangue a partir do ventrículo esquerdo, isto é, uma carga a qual a força miocárdica e a pressão ventricular devem superar para que o sangue seja ejetado. Quanto maior for a pós-carga, maior deverá ser a força que o miocárdio deverá exercer para vencê-la. Contudo, quando o volume diastólico aumentar, a pré-carga aumenta e isto reflete positivamente no aumento da tensão gerada. É a eficiência do desempenho miocárdico, ou propriamente, o mecanismo de Frank-Starling. Em suma, quando o ventrículo se distende mais, sua força contrátil é maior. O volume do VE aumenta, a distensibilidade aumenta, a contratilidade aumenta.

  Bibliografia

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 - GANONG, WF.  O coração como uma bomba in: Fisiologia médica, 22ª edição, Mcgraw-Hill-LANGE, 505-514, 2007.

CÉLULAS TRONCO: UM PESADELO NO PASSADO, UM SONHO DO PRESENTE E A SOLUÇÃO PARA O FUTURO.

Células tronco (stem cell) são aquelas, indiferenciadas, capazes, em potencial, de produzirem qualquer tipo de célula. São, por este motivo, também denominadas de pluripotenciais ou totipotenciais.  Os dois tipos arcaicos de células tronco de mamíferos são: células tronco embrionárias (CES), que são derivadas de blastocistos, e adulto, células tronco (ASC), encontradas em tecidos adultos. A célula tronco pluripotente induzida (iPS) é a que induz novo tipo de célula, que surge por uma reprogramação epigenética, baseada na ação do fator de transcrição atuante no momento da sinalização celular que irá induzir esta diferenciação. As células tronco podem ser discriminadas com base em seu potencial de diferenciação: Células tronco totipotentes podem dar origem a uma viável, organismo inteiro, bem como para as células dos três folhetos embrionários (endoderma, ectoderma e mesoderma). Somente ovócitos fertilizados e as poucas primeiras fases de divisão celular, até o estágio de 8 células são consideradas totipotentes.

• As células tronco pluripotentes podem originar todos os tipos de células derivadas de três camadas germinativas, mas não para um organismo funcional. ESCs e células iPS são consideradas pluripotentes. Se ASC são verdadeiramente pluripotentes, é uma questão polêmica que ainda está em debate científico.

• Estas células podem produzir apenas um número limitado de tipos celulares, normalmente os de família estreitamente relacionadas de células. Como exemplo, a células tronco hematopoiéticas só podem dar origem à células do sistema hematopoiético (por exemplo, mastócitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas, hemácias e linfócitos), não podendo originar uma célula muscular.

• Onipotente células tronco não podem produzir qualquer tipo de célula que não seja em si, mas têm a capacidade de auto-renovação. As células estaminais musculares, por exemplo, são onipotentes.

Aplicabilidade terapêutica da CES

Com base em sua plasticidade e potencial de desenvolvimento,  as CES aumentaram a esperança em fornecer novas abordagens terapêuticas na medicina regenerativa e no processo de reparação tecidual. Até agora, não existe um único tratamento aprovado proveniente de CES, enquanto ASC e as células estaminais do cordão umbilical têm sido usadas com sucesso para tratar várias doenças. Recentemente nos E.U.A., a Food and Drug Administration (FDA) concedeu autorização para o primeiro estudo mundial de células tronco embrionárias humanas (hESC) baseados na terapêutica no homem. A empresa de biotecnologia Geron planeja multicentro de experimentação que é projetado para estabelecer segurança da base de drogas ESC GRNOPC1 em pacientes com completa lesão medular espinal classificada pela American Spinal Injury Association (ASIA). O tratamento é baseado em um estudo demonstrando que ratos que receberam hESC derivados de células progenitoras oligodendrocyte apresentaram maior remielinização e melhorou substancialmente a capacidade de locomoção 7 dias após a lesão da medula espinal. Mais estudos com CES serão iniciados caso este estudo mostrar-se seguro em pacientes com lesão medular. O FDA está dando um grande passo para a aprovação deste estudo, pois o maior cuidado deve ser tomado para garantir a segurança do paciente. Assim, ASC tornaram-se mais e mais atraente como alternativa ao CES terapia baseada em células.

Mecanismo molecular

As células tronco podem atuar mediante a ação de moléculas sinalizadoras, que são chamados de fatores (crescimento, diferenciação, transcrição), que informam a célula o momento em que ela deve ser ativada para iniciar o processo. Uma cascata de reações intracelulares ocorrem, fazendo com que a célula tronco seja "despertada" de seu estado de latência e passe então para uma fase onde o ciclo celular seja ativado. Os fatores levam a célula a informação de crescimento, diferenciação ou transcrição.  Assim, a célula tronco passa então a se multiplicar e para isto, é necessário que ela entre no estágio de mitose até que outro fator, o de diferenciação atue e faça com que aquelas células filhas geradas na mitose possa então se diferenciarem, e não mais crescerem, no tipo de célula adequado, conforme o estimulo dos fatores atuantes. A figura abaixo, mostra como acontece, exemplificando as células da medula óssea que formam o sangue e os estímulos em cada uma.

Nesta figura, estão representadas as fases de cada estágio da hematopoiese como forma de expressar a ação molecular do desenvolvimento de uma stem cell. Além disto, em cada fase, há um ou vários fatores que estimulam as células em cada estágio até o último, quando é uma célula madura.

Bibliografia

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UMA SINALIZAÇÃO PARA A MORTE CELULAR - APOPTOSE EM CARDIOMIÓCITOS

A apoptose é conceituada pelos livros texto básicos como sendo “a morte programada da célula”. De fato é, mas, esta programação é desenvolvida por meio de uma complexa rede de sinalização que pode levar uma célula, neste caso, um cardiomiócito, à morte. Certamente, existem estímulos que induzem a célula a desenvolver progressivamente a cascada sinalizadora que leve-a à apoptose. Vejamos como isto ocorre: Primeiramente é necessário um estímulo extrínseco, ou exógeno como isquemia aguda, sobrecarga de pressão intraventricular, fatores neurohumorais, e stress oxidativo, onde um número substancial de genes e seus produtos (mais de 100) são alternativamente regulados ativando-se ou inativando-se, desta forma, mantendo a célula em estado de sobrevida. O fato é que, estes estímulos lesivos, acionam genes que são chamados pró apotóticos – BAD, BAX – e que são regulados pelos genes anti apoptóticos – BCL-2, BCL-XL, Inibidores da Caspase, AKT, c-FLIP, ARC, IAPs, AIF. Os genes pró apoptóticos acabam por induzir a célula à apoptose, iniciando com o estímulo exógeno que reflete no armazém de cálcio da célula, o retículo sarcoplasmático, onde uma proteína, a calcineurina ativa o BAD que é direcionado à mitocôndria para estimular o citocromo C. O citocromo C é um componente ativo durante o metabolismo celular que ocorre dentro da mitocôndria, é também o responsável por ativar uma via apoptótica irreversível, ancorada na caspase 3, por meio da caspase 9 e esta por sua vez, por meio da APAF-1. Da mitocôndria também parte o fator indutor da apoptose (AIF) que aciona diretamente proteínas fragmentadoras do DNA (ICAD/CAD). Por outro lado, um outro estímulo extra celular, iniciado pela ligação de citocinas – FAS-L e TNF-α – ao receptor celular denominado “receptor de morte”. Uma vez ativado por indução, este receptor ativa uma cascata de proteínas intracelulares onde estas determinam e executam a apoptose. FADD –caspase 8 – caspase 3 – ICAD/CAD e fragmentação do DNA. Desta via do receptor de morte, parte uma outra via, que leva a mediação para a mitocôndria e ativa o citocromo C e volta ao mesmo destino já descrito (fig. 1).

Bibliografia
 
 - TAKEMURA, G.; FUJIWARA, H. Role apoptosis in remodeling after myocardial infarction. Pharm Therap 104, 1-16, 2004.
 - REIS JUNIOR, D. Figura - Material instrucional - 2010.

EMBOLIA PULMONAR AGUDA - ATUALIZAÇÃO DA FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA.

A embolia pulmonar deve ser suspeitada em todos os pacientes que apresentam dor torácica ou agravamento de dispnéia, ou hipotensão sustentada sem uma causa alternativa óbvia. No entanto, o diagnóstico é confirmado pelo teste objetivo em apenas cerca de 20% pacientes. Esse percentual é ainda menor em alguns países, como Estados Unidos, onde o limite para realizar um procedimento que chegue até embolia pulmonar é particularmente baixo.

Diagnóstico
A complementação diagnóstica deve ser adaptada à gravidade do quadro clínico, com base em saber se a condição do paciente está hemodinamicamente estável ou instável. Em pacientes com estabilidade hemodinâmica, o diagnóstico de embolia pulmonar deve seguir um avante ao diagnóstico sequencial constituído de avaliação da probabilidade clínica, testes D-dímero e (se necessário) tomografia computadorizada com multidetectores (CT) ou ventilação-perfusão de varredura. O uso do teste dímero-D é de valor limitado em pacientes com alta probabilidade clínica de embolismo.  pulmonar. A especificidade de um nível de D-dímero aumentado é reduzida em pacientes com câncer, mulheres grávidas e pacientes idosos hospitalizados. A maioria dos pacientes hospitalizados não devem ser submetidos a testes de D-dímero, quando houver suspeita de embolia pulmonar. A avaliação da probabilidade clínica com base na apresentação clínica e fatores de risco, de forma implícita feita de acordo com a avaliação clínica ou explicitamente, por meio de regras de decisão clínica, classifica os pacientes com suspeita de embolia pulmonar em várias categorias de pré-teste de probabilidade. A probabilidade clínica impulsiona o avanço do diagnóstico e facilita a interpretação dos testes diagnósticos.

Terapêutica
Pacientes com embolia pulmonar aguda correm o risco de eventos tromboembólicos recorrentes, principalmente à segunda embola pulmonar O risco de embolia pulmonar recorrente é inferior a 1% ao ano, enquanto nos pacientes que recebem terapia anticoagulante, o risco é de 2 a 10% ao ano após a interrupção de tais fatores de risco para terapia de recorrência. Incluem sexo masculino, idade avançada, e embolia pulmonar idiopática provocada ou não  (ie, que ocorrem na ausência de qualquer fator de risco identificável para tromboembolismo venoso). A frequência de embolia pulmonar não provocada pode ser tão alta quanto 50% entre os pacientes com embolia pulmonar. O risco de recorrência é particularmente elevado entre os pacientes com câncer. O risco de recorrência é de cerca de 3% ao ano entre os pacientes nos quais o primeiro fator de risco temporário para embolia pulmonar foi associado a um  ou mais riscos, tais como cirurgia de grande porte, imobilização por causa de uma doença aguda médica ou trauma. O tratamento pode e deve ser feito com duração da anticoagulação a longo prazo, deve ser baseada no risco de recorrência após a interrupção do tratamento com antagonistas da vitamina K, o risco de hemorragia durante o tratamento, e a preferência do paciente. Em pacientes com embolia pulmonar secundária a uma terapia (reversível), os antagonistas da vitamina K devem ser administrados por 3 meses. Pacientes com embolia pulmonar provocada, pessoas com câncer e aqueles com embolia pulmonar provocada recorrentes são potenciais candidatos à anticoagulação por tempo indeterminado, com reavaliação periódica das probabilidades na relação risco-benefício. Warfarina intensidade convencional (INR alvo 2,0-3,0) é recomendado durante o primeiros 3 a 6 meses após o evento agudo, após um curso inicial de intensidade convencional à terapia com warfarina, a terapia com warfarina de baixa intensidade (INR-alvo de 1,5 a 1,9) pode ser uma option. Heparinas de baixo peso molecular devem ser escolhidos em detrimento da warfarina para a terapia de longo prazo em pacientes com cancer e mulheres grávidas. Anticoagulantes novos com efeito mais previsíveis e interações medicamentosas reduzidas, em comparação com a warfarina, estão atualmente sob a investigação para o tratamento de tromboembolismo venoso (NCT00643201 [ClinicalTrials .] gov, NCT00633893 ClinicalTrials.gov [], NCT00986154 ClinicalTrials.gov [], NCT00439777 ClinicalTrials.gov [], NCT00440193 ClinicalTrials.gov [], NCT00439725 ClinicalTrials.gov [], e NCT00680186 [ClinicalTrials.gov]). Esses agentes não necessitam acompanhamento laboratorial. Etexilato, um agente de antitrombina oral administrado em doses fixas, tem se mostrado tão eficaz e seguro quanto a warfarina para o tratamento do tromboembolismo venoso. 

Fisiopatologia da Embolia Pulmonar Aguda
Recordando, êmbolo deriva de uma palavra grega " έμβολο - embolon ou do latin " embòlus - êmbolus "; É o deslocamento de coágulo, trombo ou placa ateromatosa dentro do sistema circulatório, desde o seu local de origem até as mais estreitas circunferências dos vasos, onde promovem obstrução.  Subentende-se, então, que houve uma ejeção, um delocamento, uma projeção de um trombo dentro do sistema circulatório provocando a obstrução do vaso em determinado local. Dentre todos os tipos de embolia, a mais comum é a tromboembolia pulmonar, em que os trombos, principalmente das extremidades inferiores, migram para a circulação pulmonar por várias causas etiológicas: cirurgia cardíaca, neurocirurgia, manipulação de catéteres venosos centrais, trabalho de parto ativo, fratura de ossos longos, lipoaspiração, linfangiografia, endocardite, tromboflebite, carcinoma de célula renal com invasão de veia cava. têm como fatores de risco, estase venosa aumentada, coagulabilidade aumentada.  Estes trombos são compostos por uma massa friável de fibrina, com muitos eritrócitos e um pouco de leucócitos e plaquetas aleatoriamente embaraçadas na matriz. As causas mais importantes da modificações fisiológicas que estão diretamente relacionadas com a embolia pulmonar são: (1) alterações hemodinâmicas - aumento da resistência pulmonar vascular com obstrução vascular e vasoconstrição mediada por 5-HT e TXA2; (2) alterações na relação ventilação/perfusão - aumento do espaço morto alveolar, obstrução vascular, perfusão aumentada das unidades pulmonares com alta relação V/Q - Hipoxemia, que também aumenta a perfusão das unidades pulmonares com baixa relação V/Q, Shunt direita-esquerda, redução do DC e redução na PO2 do sangue venoso; (3) controle ventilátório - hiperventilação, estimulação reflexa dos receptores para irritantes; (4) trabalho da respiração - há resistência das vias respiratórias aumentada, diminuição da complacência pulmonar, broncoconstrição reflexa e perda do surfactante com edema pulmonar e hemorragia.

Bibliografia

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 - PRENDERGAST, TJ. & RUOSS, SJ. Pulmonary disease, in: McPHEE, SJ. & GANONG, WF. Pathophysiology of disease: An introduction to clinical medicine, McGraw-Hill Companies, Inc. 5ª Edition,  187-220, 2006.

DOR: ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Dor aguda: pode ser definida como um conjunto complexo de experiências sensitivas e emocionais desagradáveis em respostas  traumáticas, autonômicas, psicológicas, emocionais e comportamentais. Pode sempre ser produzida por um estímulo lesivo, mas pode atingir vias somáticas superficiais e profundas, vísceras e sistema nervoso periférico ou central. Dor Crônica é a que apresenta duração maior que 3 meses ou que é mantida após a resolução da doença. Nas estatísticas, a dor é um dos sintomas que mais levam pacientes à procura de hospitais e unidades básicas de saúde.

Fisiopatologia da Dor

Primeiramente, um sistema deve regular as sensações do organismo e é pelo sistema nervoso. É o sistema somatossensorial.  Este sistema contém vias que transmitem informações de toque, pressão, temperatura, dor, vibração, posição e movimentação de partes do corpo. As fibras da dor, entram no mesencéfalo e projetam-se para à amígdala e córtex límbico. Pode-se dizer que o fator emocional da dor é produzido também nesta região. A medula espinhal atua como via de ativação entre as conexões que enviam e recebem os sinais dolorosos e ativam outras vias de retração que geram reflexo em resposta à dor. Terminações livres das fibras C não mielinizadas e fibras Aδ mielinizadas finas da pele transmitem informações sensoriais em resposta aos estímulos químicos, térmicos e mecânicos. Entretanto, distúrbios inflamatórios também sensibilizam vias aferentes sensoriais profundos e assim, provocam dor oriunda de estimulos mecânicos. A sensibilização da dor pode ocorrer quimicamente ou pelo menos se potencializada por meios químicos, principalmente pela bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos (fig.1).

Na maior parte das ocorrências dolorosas crônicas, já não há presença de componentes químicos, senão da prostaglandina PGI2 e em menor grau PGE2. Contudo, parte dos estímulos podem ser deflagrados pelo estímulo das vias aferentes, sem a presença de substâncias potencializadoras da dor. As prostaglandinas que atuam como triggers de dor são oriundas do catabolismo do ácido araquidônico ou araquidonato, que sob ação das enzimas ciclooxigenases 1 - constitutiva -  e ciclooxigenases 2 - indutiva -  geram as PGI2, que tem como principais funções: hiperalgesia, vasodilatação e antiagregante plaquetária. Há um limiar de dor que, em presença de PGI2 acaba por diminuir ocasionando maior potencialização da sensação dolorosa. Este limiar é geralmente modulado ou aumentado, quando sofrem interferências dos antinflamatórios não esteroidais. Estes, atuam bloqueando a COX1 e COX2, consequentemente inibindo a formação de PGI2 e aumentando o limiar doloroso (fig.2).

Figura 1. Mostra esquematicamente os estímulos fisiológicos e patológicos que induzem e conduzem dor.

Figura 2. Limiar de dor. Quanto maiores os níveis de PGI2, menor se torna o limiar, portanto, mais sensibilidade e maior a dor. O inverso, quanto menores os níveis de PGI2, maior se torna o limiar, portanto, menor é a sensibilidade à dor.

Bibliografia

McPHEE, SJ.; GANONG, WF. Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina clinica. 5ª Ed. McGraw-Hill - LANGE, 2007.

GANONG, W. F. Review of Medical Physiology - 22ª edition The McGraw-Hill Companies, Inc - LANGE. 2005.

SAKATA, RK.; ISSY, AM.; GAZI, MCB. Dor aguda; SAKATA, RK.; ISSY, AM. Principais síndromes dolorosas crônicas, in: CLÍNICA MÉDICA - LOPES, AC.; JOSÉ, FF.; LOPES, RD. ED. MANOLE. Série Nestor Schor.  2007.

VANE, et al Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 38:97-120. 1998.

MAYYAS, F.; FAYERS, P.; KAASA, S.; Dale, O. A Systematic Review of Oxymorphone in the Management of Chronic Pain. J Pain Symptom Manage, 39:296-308, 2010.

REIS JUNIOR, D. (Figura 2) - Eicosanóides, AINES e Inflamação. Material didático Instrucional, 2009.

FEBRE - ABSTRACT DA FISIOPATOLOGIA

A febre é uma manifestação que desperta atenção de pacientes e profissionais da saúde. Está presente em vários tipos de distúrbios, mas principalmente, entre as infecções e processos inflamatórios, muitas vezes, independentes de infecções. Até certo ponto, é considerada um mecanismo benéfico, que auxilia na monitoração do estado de um paciente. Conceitualmente, a febre é o aumento da temperatura basal corporal. É um sinal de que alterações na homeostasia dos processos de liberação de calor corporal estão se intensificando e se desajustando. Mais comumente, quando falamos de febre, falamos de inflamação, não só pela manifestação do aumento da temperatura corporal, mas também, pela presença de substâncias importantes que são o gatilho inicial e a amplificação do estado inflamatório. Algumas citocinas - IL-1, IL-6 e TNF-alfa - são produzidas por leucócitos, além de outras células, liberadas na circulação sanguínea e se espalham pelo organismo. Ambas produzem febre ao interagirem com seus respectivos receptores vasculares no centro termorregulador do hipotálamo, popularmente faz-se analogia denominando-o termostato. A IL-1 pode também ser induzida pela IL-6, o que leva à fase aguda da inflamação e isto leva a transmitir a informação ao hipotálamo anterior, passa pelo hipotálamo posterior, até o centro vasomotor. Isto resulta estimulação simpática e vasoconstrição cutânea e por conseguinte redução da dissipação do calor = febre.

Figura 1 - Mostra os mecanismos, reações e os efeitos provocados pela febre e seus mediadores bioquímicos.

Figura 2 - Representa os participantes da inflamação aguda.

Esta é a fisiopatogenia da febre:

infecções, toxinas, imunocomplexos, neoplasias culminam com altos níveis de IL-1, TNF-alfa e IL-6. Esta última, por sua vez ativa o hipotálamo, juntamente com as prostaglandinas (E), ativam o centro vasomotor. Por conseguinte, há ativação simpática, vasoconstrição cutânea e diminuição da dissipação do calor, isto é febre.

Recomendações em caso de febre: beber muito líquido, monitorar constantemente, não é necessário pânico e nem medidas medicamentosas com afobação; afira a temperatura, se mais de 36,5 º C, um bom banho e em caso de persistência, algumas gotinhas de antitérmico e procurar ajuda médica, em caso de a febre não baixar com todas estas medidas.

Bibliografia:

ROBBINS. Inflamação e reparação in: Patologia estrutural e funcional 5ª edição, Guanabara Koogan, 45-83, 1985.

GANONG, WF; Regulação central da função viceral in: Fisiologia médica, editora McGrawHill, 20ª edição, 209-230, 2005.

McPHEE, SJ.; GANONG, WF.; Distúrbios do pâncreas exócrino in: Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina clínica, editora mcGrawHill, 5ª edição, 367-388, 2007.

DIABETES - FISIOPATOLOGIA E ETIOPATOGENIA

Diabetes mellitus tipo 1 - geralmente associado ao tipo de doença auto-imune (doença auto-imune): Está fortemente associado ao complexo HLA, desenvolvendo-se quase exclusivamente em indivíduos que possuem predisposição em  expressar moléculas  geradoras da resposta imune, denominadas DR3 ou DR4 ou ambas. Há forte ligação na expressão destas moléculas relacionadas ao gene DQB, o qual possui alelos DQB1-0302 e DQB1 0201. Estas moléculas são as responsáveis por predispor um indivíduo ao DMT1 enquanto o alelo DQB1-0602 é eminentemente um gene protetor que atua como modulador. NE verdade, predisposição genética múltipla é um fator importantemente contribuinte e necessário, mas não suficiente para causar a doença. Outros fatores como os ambientais (ainda pouco definidos) estão relativamente associados e podem dar início ao processo autoimune nas células β, engatilhando o desenvolvimento da doença. Ainda, dentro do contexto imune, uma insulite oriunda de etiologia viral ou tóxica pode atingir células β de forma progressiva cansando destruição das células β pancreáticas. A intensidade da resposta imunológica seria determinada pelos genes HLA que conferem susceptibilidade ou proteção e pelo nível de resposta em citocinas, que também pode ser geneticamente determinada. A insulite é um processo inflamatório que leva à destruição das células β envolve a imunidade celular e com isto, consequentemente há manifestação de linfócitos T (“helper”, citotóxico/supressor, células “natural killer – NK”) que interagem com células apresentadoras de antígeno (neste caso, as células β), o que culmina com a secreção de citolisinas e certamente ao processo de apoptose das células β. Adicionalmente, macrófagos presentes neste processo inflamatório produzem e liberam citocinas: IL-1 e TNFα, cujos efeitos destrutivos sobre as células β são iminentes. Potencialmente favorável, os efeitos lesivos da IL-1 sobre as células β podem ser mediados pelos radicais livres derivados do oxigênio devido ao fato de células β  pancreáticas serem extremamente sensíveis a ação de radicais livres, incluindo os ânions superóxidos, o peróxido de hidrogênio e os radicais hidroxilas. As ações da IL-1 sobre as células β são muito potenciadas pelo TNF-α e INF-γ e pela estimulação da atividade secretória das células β. Em um primeiro momento , embora a massa de células β diminua, a reserva funcional de células β ainda permanece suficiente para a manutenção de níveis normais de glicemia. Contudo, o processo auto-imune e lesivo às células β é continuamente progressivo, e a perda destas é agora de tal grandeza que causa diminuição de secreção de insulina ao estímulo com glicose e finalmente altera o teste oral de tolerância à glicose (TOTG ou GTT). Como a destruição das células β é contínua, os níveis glicêmicos em estado de jejum se elevam e o diabetes se manifesta clinicamente.

Diabetes tipo 2 - conceituada como doença ou síndrome frequentemente associada à forte predisposição de cunho genético. Segundo alguns estudos épidemiológicos, a estatística diz que 38% dos irmãos e um terço dos filhos de diabéticos tipo 2 têm diabetes ou tolerância à glicose diminuída (TGD) e a concordância de DMT2 entre gêmeos monozigóticos é em torno de 70 a 80%. Há certa polêmica quando se discute os aspectos genéticos desta forma de diabetes, sendo considerada  de forma complexa e muito provavelmente poligênica. Isto ainda necessita de maiores esclarecimentos científicos e um concenso clínico bem definido, fatos estes que estão ainda distantes de ocorrer. Duas ocorrências importantes são indiscutíveis no que tange aos desajustes que manifestam o DMT2: (1) resistência à insulina e (2) deficiência de secreção de insulina. Certamente, manifestações genéticas podem ser influenciadas pelos fatores ambientais, mas as manifestações importantes ocorrem em indivíduos que apresentam predisposição genética sensível aos fatores ambientais. Assim, o risco de desenvolver o DMT2 aumenta, principalmente à medida com que ocorre o avanço da idade, da obesidade central e com o sedentarismo.

Fisiopatologia

Os níveis de glicose sérica são normalmente mantidos numa faixa relativamente estreita, aproximadamente entre 70 e a 99 mg/dL, levando em conta, as variações que ocorrem entre a glicose que chega e a que deixa a célula após refeições e durante exercício físico. De grande importância, o organismo realiza a manutenção dos níveis glicêmicos de forma  importante para a sobrevivência. Esta manutenção na faixa de normalidade é de fundamental importância e para isto é indispensável a atuaçlão do sistema hormonal. De um lado a insulina - ação regulatória - do outro, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormônio do crescimento - GH - ação contra regulatória. A insulina liberada nos períodos pós prandiais pelos níveis aumentados de glicose sérica e o glucagon nos períodos de jejum, pelos niveis diminuídos de glicose sérica. A glicose, principalmente, mas também por aminoácidos,  ácidos graxos livres, as sulfoniluréias e as glinidas São substâncias que estimulam a liberação de insulina pelas células β. A glicose é transportada de forma eficaz para o interior das células β pelo transportador GLUT2. Em seguida é fosforilada em glicose-6P pela glicokinase, que é considerada o sensor de glicose para as células β. A glicose-6P é oxidada e com isto há aumento dos níveis intracelulares da relação ATP/ADP que promovem o fechamento dos canais de K+ quimicamente regulados sensíveis ao ATP das células β. Há então desporalização da membrana destas células com abertura dos canais de Ca++ voltagem dependentes, aumento da concentração do Ca++ intracelular, e o Ca++ atua como 2º mensageiro promovendo a ativação de kinases, com expulsão dos grânulos secretores e liberação de insulina na forma; pró insulina → insulina + peptídeo C. A secreção de insulina é bifásica. Nos primeiros 10 minutos após o estímulo, sendo aguda e de curta duração inicia-se a ocorrência da primeira fase que é constituída pela insulina pré-formada. É de fundamental importância para o controle dos níveis glicêmicos pós-prandiais e é a primeira a ser alterada no DM. Persistindo o estímulo glicêmico, ocorre a 2a fase, que é menos intensa e mais prolongada. O receptor da insulina é um hétero-tetrâmero constituído de duas subunidades α, extracelulares e duas subunidades β, transmembrana celulares e intracelulares: β-α-α- β. A ação da insulina começa com sua ligação às subunidades α, que muda de conformação e ativa a subunidade β, que é uma tirosina kinase. Assim, inicia-se a transdução de sinais com a  fosforilação em cascata de substratos e enzimas, que culmina com as ações da insulina: anabolismo, estímulo do transporte da glicose pelo GLUT4 (músculo, tecido adiposo), crescimento celular. As principais ações metabólicas da insulina são: estimular a captação de glicose e sua utilização produzindo energia por meio da oxidação da glicose ou o que chamamos de glicólise e/ou armazenando-a na forma de glicogênio por meio do processo denominado glicogenogênese, por, atualmente modificado para glicogênese e, síntese de triglicerídeos por meio do processo de lipogênese; estimular o depósito de AGL no tecido adiposo; estimular a captação de aminoácidos e a síntese protéica. As células α são estimuladas quando os níveis glicêmicos estão abaixo do limite inferior de normalidade, < 70 mg/dl (jejum), por aminoácidos e por vários hormônios: catecolaminas, cortisol, GH, β-endorfina, vasopressina. A insulina, exerce efeito inibitório sobre a secreção de glucagon. O glucagon é então liberado na circulação e, sem necessitar de transportador, atinge seus receptores nos órgãos-alvo. A ligação glucagon receptor causa acúmulo citoplasmático de AMPc e Ca++. Os efeitos do glucagon ocorrem principalmente no metabolismo intermediário hepático por meio dos segundos mensageiros antes citados, que ativam as proteínas kinases A e C. Estas kinases, por sua vez, afetam um amplo espectro de processos enzimáticos, incluindo ativação da glicogenólise e da neoglicogênese com aumento da produção hepática de glicose, cetogênese pelo fígado e da síntese de uréia. Assim, no estado pós-prandial é importante que os alimentos sejam aproveitados seja para a produção de energia ou para seu armazenamento. Por outro lado, no estado pós-absortivo é importante que o organismo produza glicose e que os tecidos periféricos utilizem AGL como principal fonte energética, poupando a glicose, como substrato energético, para o sistema nervoso central, o que é realizado pelas ações do glucagon. Os hormônios insulina e glucagon inteferem nas vias metabólicas de formas opostas: a) por meio de controle rápido dos complexos enzimáticos por fosforilação fosforilaçãodesfosforilação; b) por meio de controle de longa duração por regular a síntese das várias enzimas. Os  hormônios liberados em situações de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a lipólise, a glicogenólise e/ou neoglicogênese e diminuindo a captação e a utilização periférica da glicose. Portanto, intensificam as ações metabólicas do glucagon. No Diabetes mellitus o mecanismo fisiopatológico fundamental é a diminuição da razão: insulina/glucagon, que é mais intensa no DMT1 que no DMT2. Tal ocorre por diminuição de secreção de insulina, que é grave no DMT1 e menos intensa e associada a resistência à insulina no DMT2, e por secreção aumentada de glucagon. Conseqüentemente, ocorrerão, em grau variável de intensidade, os distúrbios metabólicos apresentados na Tabela 2, que caracterizam um estado catabólico.

Bibliografia

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