MECANISMOS MOLECULARES DO REMODELAMENTO VENTRICULAR POR SOBRECARGA PRESSÓRIA INTRAVENTRICULAR.

Como conceito,  o remodelamento ventricular é descrito como alteração estrutural no ventrículo esquerdo em resposta às alterações crônicas por cargas impostas. Possui três principais padrões de deformação: (1) hipertrofia concêntrica - quando uma sobrecarga pressórica leva o miócito a crescer, de forma a ficar espesso e curto, assim, a massa ventricular tende a crescer em direção ao centro da cavidade ventricular, alterando a estrutura geométrica do bojo de forma que há importante redução da cavidade com  severas repercussões hemodinâmicas sistêmicas; (2) hipertrofia excêntrica - quando uma sobrecarga de volume atua de forma que o miócito se torne delgado e  cumprido, assim, há a dilatação da cavidade, e a estrutura geométrica fica ampla, também com repercussões hemodinâmicas sistêmicas, mas esta adquire grau severo em maior tempo e (3) a dilatação decorrente do infarto do miocárdio, onde a área infartada, após ser remodelada e cicatrizada, torna-se delgada, enquanto a área de miocário livre e remoto, não atingida pelo infarto sofre sobrecarga podendo espessar-se, ou seja, sofre um remodelamento refratário. Estas alterações, se devem principalmente às células não miocárdicas, os fibroblastos, que são os produtores de colágeno e contribuem significativamente para as alterações da geometria ventricular, com consequêntes disfunções. Além das células, alguns fatores são os responsáveis por tais alterações. Estes fatores são intrínsecos, moléculas sinalizadoras presentes mais intensamente conforme os estímulos, seja por pressão ou  volume, também se intensificam, além do infarto do miocárdio que é um estímulo lesivo e inflamatório extrínseco em relação aos fatores atuantes. Todavia, os fatores descritos a seguir são disparados ou intensificados mediante sobrecarga pressórica. Há a hipótese fundamental de que uma via molecular é a responsável pelo destino dos miócitos ventriculares, de acordo com estímulo exercido.  Uma das vias mas cogitadas é a via da Angiotensina II (AII). A AII é liberada nos cardiomiócitos em resposta ao estresse de parede aumentado ou à sobrecargas mecânicas abruptas. A AII liga-se ao seu receptor AT1 e este por sua vez, é acoplado a uma proteína G (Gq). Assim a proteína Gq atua em sua isoforma ϵ de proteína quinase (PKC), que fosforila um complexo de quinases mitógeno ativadoras (MAP-K). Esta sinalização é a via onde a célula será levada para a sobrevida ou apoptose.  Contudo, ainda há outros fatores que podem atuar, tanto para direcionar para o caminho da sobrevida como para a apoptose. Entre eles, estão: o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), fator de crescimento tipo 1 semelhante à insulina (IGF-1), fator de crescimento transformador beta (TGF-b), cardiotrofina 1 e AII. Entre estes, há o fator bidirecional, isto é, o TNF-α, uma citocina,  pode ser indutor tanto da sobrevida como da apoptose. A AII pode atuar sobre os fibroblastos e intensificar a fibrose, o que também dá a AII uma característica bidirecional entretanto, tendendo à apoptose. A melhor interpretação disto reside na função da AII desde sua ligação ao seu receptor, como descrito anteriormente, estimulando a sinalização  intracelular por meio da ativação das MAPK, que pode ou não direcionar para a apoptose, e o fato de, semelhantemente ao TGF-b, estimular a fibrose até que a célula entre em apoptose. O que determina, pela sinalização intracelular, se a AII promoverá a sobrevida da célula é, no ponto em que as MAPK forem ativadas, houver atuação de outro fator, o fator sinalizador de kinases extracelular (ERK). Assim, a célula atingirá a sobrevida. Todavia, se a ação sobre as MAPK for por outro fator, Jun-N terminal kinase (JNK), o cardiomiócito será conduzido à apoptose. O IGF-1 pode ter seus níveis aumentados durante um aumento pressórico intracavitário, que, por consequência poderá ativar outra via de kinases por meio da proteína quinase B (PKB/AKT) e isto conduz a célula para a sobrevida por diversos mecanismos que atuam inibindo as vias apoptóticas. A figura 1 exemplifica as vias que podem ocorrer na sobrecarga pressórica.

 FIGURA 1. Vias moleculares da sinalização que pode levar a célula miocárdica a tanto ao processo de sobrevida, com hipertrofia ventricular ou à morte celular. 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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