SÍNDROME METABÓLICA - UMA ABORDAGEM SUCINTA SOBRE A FISIOPATOLOGIA DA RESISTÊNCIA À INSULINA E OBESIDADE

Conhecida como síndrome X, síndrome de Resistência à Insulina ou síndrome de Reaven. Esta condição não é uma 'subclasse' do Diabetes, mas é extremamente associado ao tipo 2 de Diabetes. Afeta 50 milhões de pessoas nos EUA (1 em cada 3 ou 4 adultos). Conceitualmente é um agrupamento de achados clínicos e laboratoriais que caracterizam-na como síndrome. Sua fisiopatologia é bem complexa, considerando que esta síndrome é constituída por vários distúrbios (obesidade central, abdominal e visceral, hiperatividade simpática, hipertensão arterial, intolerância à glicose, resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia (hipertrigliceridemia, LDL aumentada, HDL diminuída, lipemia pós-prandial aumentada), fibrinólise desordenada (aumento do PAI-1, PAF, fator VII, XII e fibrinogênio com níveis diminuídos dos fatores trombóticos C e S e ATIII), hiperuricemia, inflamação sistêmica e disfunção endotelial. Acresça-se risco aumentado de doença vascular aterosclerótica associada ao diabetes. Assim sendo, é necessário que a fisiopatologia de cada um dos distúrbios seja descrita. Porém, não faremos isto. Devido ao fato de este distúrbio estar profundamente relacionado com Diabetes do tipo II e Obesidade, vale a pena considerar a fisiopatologia do Diabetes do tipo II, onde se faz menção da Resistência à Insulina, como um dos principais mecanismos (http://fisiologia-patologia.blogspot.com.br/2010/06/diabetes-etiopatogenese-fisiopatologia.html). A obesidade, mais enfaticamente, a obesidade central, tem sido considerada como importante e poderoso fator de risco para o desenvolvimento de diabetes do tipo 2 e, fortemente associado aos distúrbios cardiovasculares. Não por acaso, em indivíduos obesos, há forte correlação entre a hiperinsulinemia e presença de resistência à insulina. Há um conceito paradoxal que tem permanecido em voga, fazendo referência à duas bases fisiopatológicas  para o diabetes do tipo 2. Uma, a resistência à insulina e, outra, a deficiência da secreção de insulina. Na resistência à insulina, prevalece o efeito lipolítico, resultando aumento da oferta de ácidos graxos ao fígado. Por sua vez, os hepatócitos, por meio do processo de oxidação de ácidos graxos aumenta a produção hepática de glicose. Os triglicerídeos com síntese intensa, acabam por intensificar a redução do HDL e aumento do LDL, este último, com partículas altamente aterogênicas. Está instalada a dislipidemia, com hipertrigliceridemia, encontrada em obesos diabéticos  do tipo 2. Um outro mecanismo vem do próprio tecido adiposo. TNF-alfa, resistina e leptina são fatores liberados nos adipócitos eque ainda, o TNF-alfa está por ser compreendido, em sua atuação na resistência à insulina, já que a modulação da insulina em receptores é mediada por ativação da tirosina-kinase, bem como o TNF-alfa. Mas, é fato, considerar que há fortíssima interação entre a genética e o meio ambiente, quando há suscetibilidade factível às alterações no corpo humano, relacionadas à obesidade. O ganho de peso ocorre quando se consome mais energia do que se gasta (balanço negativo). É sempre conveniente lembrar da termogenina, uma  proteína desacopladora das reações oxidativas mitocondriais, ou UCP's. Ao desacoplar uma oxidação, a termogenina faz com que energia na forma de calor seja liberada. Como um importante determinante na condutância do fluxo de prótons a termogenina pode mediar o potencial eletroquímico através da membrana mitocondrial. Uma vez inibido este sistema da termogenina, então, há aumento da massa gordurosa, que pode levar ao desbalanço metabólico energético e, por fim, obesidade. Morbidade e mortalidade são aumentadas ante a associação de obesidade e diabetes. a obesidade "per se" é considerada hoje, como a "doença das doenças".

Referências
HOTAMISLIGIL, AE et al. Increase adipose tissue expression of tumor necrossis factor alfa inhuman obesity and insulin resistance. J Clin Invest 95:2409-2415, 1995.

KRODER GB et al. Tumor necrosis factor alfa and hyperglycemia-induced insulin resistance. Evidence for different mechanisms and different efects on insulin signaling. J Clin Invest 97: 1471-1477, 1996.

RANDLE, PJ et al. The glucose fatty acid cycle: ists role in insulin sensitivity and the methabolic disturbances of diabetes mellitus. Arch Biochem Biophys, 271: 1-9, 1963.  


Dr. Dermeval Reis Junior - Biomédico Fisiopatologista

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FISIOLOGIA DO ORGASMO, SEM MITOS

Vamos abordar, principalmente, o orgasmo feminino. Neste século graças ao conhecimento científico, técnico e social a pauta sobre sexualidade humana foi resgatada. A Conferência Internacional para População e Desenvolvimento, realizada no Cairo, em 1994 legitimou seu conceito ao perceber que há consideração significante da saúde sexual como parte integrante de saúde reprodutiva. A sexualidade é muito mais do que uma mera função biológica reprodutiva, trata-se, conceitualmente, de fundamental experiência humana que engloba vários fatores, constituintes de todo o aparato que abriga a sexualidade. São eles, o prazer, a afetividade, as intimidades e experiências físicas, emocionais e cognitivas. Sabido isto é possível  afirmar que as sensações sexuais femininas podem ser despertadas por tipos variados de estímulos: fantasias, pensamentos eróticos, carícias, masturbação e coito. Pronto! todos os ingredientes estão juntos. Agora, é compreensível que, uma vez desencadeada, a resposta sexual feminina se expressa através de uma sucessão de fases que se manifestam fisiologicamente de forma sequenciada e interligadas entre si, completando-se assim o ciclo da resposta sexual humana. Diretamente ao ponto, no cérebro a região sexual localiza-se no hipotálamo onde estão localizados os neurotransmissores (substâncias liberadas entre neurônios) que ativam e que inibem o desejo, chamados de centros póstero-laterais e centros ventro-mediais, respectivamente, agindo de forma antagonista. Esses centros estão relacionados aos centros do prazer e da dor. Por essa razão ao ser acionado, o centro do desejo sofre ativação pelo centro do prazer, proporcionando à pessoa uma sensação prazerosa. Já, antagonicamente, quando o centro da dor é ativado, pode haver uma inibição do desejo pelo centro relacionado. As endorfinas, compostos químicos produzidos pelas células cerebrais (hormônio do prazer) proporcionam efeito de euforia, bem estar e alívio. Essa substancia é liberada no Sistema Nervoso Central (SNC) e vai ao mesmo tempo estimular o centro do prazer e inibir o centro da dor. Já quando se estimula o centro da dor, a produção de endorfina é bloqueada. A Excitação é  segunda fase do ciclo da resposta sexual feminina, fase de preparação para o ato sexual, que é desencadeada pelo desejo. A fase de excitação caracteriza-se por uma reação orgânica generalizada de miotonia, vasocongestão tanto dos vasos genitais locais como da pele e lubrificação vaginal. O sistema nervoso autônomo, através de sua ação parassimpática, conduz ao relaxamento da musculatura lisa vaginal, permitindo, assim, aumento de aporte sangüíneo, tumescência e lubrificação vaginais. Após o estímulo sexual, verifica-se a liberação neurogênica e endotelial do óxido nítrico que, por sua vez, provoca maior fluxo sanguíneo para a artéria clitoridiana, aumento da pressão intracavernosa no clitóris, permitindo a sua turgescência, extravasamento de suas glândulas e aumento na sua sensibilidade. À semelhança do que ocorre com o clitóris, há incremento no transudato vaginal, responsável pelo aumento da lubrificação da vagina, que é essencial ao coito prazeroso. O relaxamento na musculatura lisa da vagina possibilita sua dilatação e distensão, especialmente nos seus dois terços inferiores, permitindo a acomodação plena do pênis. Em outras palavras, numa linguagem mais simplória, o processo que leva ao orgasmo, chamado excitação, inicia-se uma adaptação, modificando-se para a relação sexual.  É uma resposta do corpo ao desejo. Na mulher a vagina, que em princípio, até este momento, era um espaço virtual e seco, só aparelho urinário, agora, torna-se mais alongada, mais alargada e bem lubrificada. Estes eventos ocorrem porquê há localmente, aumento da irrigação sanguínea, liberação de muco pelas células mucosas epiteliais da vagina e pelas glândulas vestibulares. Além disso, outras transformações importantes ocorrem. Aumento do volume uterino, bem como sua elevação na pelve e contração de fibras musculares (miotonia). Há aumento no tamanho dos seios e os mamilos enrijecem (arrepio). Há considerável aumento da frequência cardíaca (taquicardia) e respiratória (taquipnéia). Órgãos localizados próximas a região genital, como o ânus, reto, bexiga e uretra, também são afetados pelos reflexo da excitação. Sofrem contrações musculares. No aparelho genital feminino as transformações são significativas: no clitóris, nos grandes e pequenos lábios, no útero e na vagina há vasodilatação, tanto de forma superficial como profunda provocando uma congestão vascular (como ocorre no pênis, para o enrijecimento), além da miotonia. Há ruborização e aumento de tamanho dos grandes e pequenos lábios e do clitóris. Tudo isto acontece, para que, durante os estímulos físicos diversos, chegue-se ao ápice da sensação do prazer, o orgasmo. Podemos definir orgasmo como um fenômeno que consiste em contrações reflexas ritmadas e involuntárias dos músculos perivaginais e perineais, a intervalos de 0,8 segundos. Essas contrações são particularmente visíveis no terço inferior da vagina, formando a plataforma orgásmica, que consiste nos músculos e tecidos engrossados que circundam a entrada da vagina e também alguns dos músculos pélvicos, ou em outra definição, orgasmo é a sensação de êxtase, gozo ou ápice do prazer, acontece quando os estímulos sexuais alcançam com plenitude a sua atividade máxima de sensação de prazer e toda tensão sexual é 'liberada'. Ocorre o que se denomina (alguns autores) de 'plataforma orgásmica'. Ainda, segundo alguns autores, o orgasmo é um reflexo e, como tal, tem um componente sensorial e outro motor. A excitação clitoridiana dispara a descarga orgásmica feminina, que é expressa por contrações rítmicas dos músculos vaginais e circunvaginais. A fase de resolução da resposta sexual feminina é caracterizada por um período de completo relaxamento (motor) e enorme sensação de bem-estar (sensorial). No homem a ejaculação é o resultado desta fase,  onde passa por uma contração muscular com expulsão de esperma. A ejaculação se dá em duas partes, a primeira quando o líquido seminal é liberado pela próstata, vesícula seminal e canal ejaculatório para a uretra; a segunda parte se dá quando a passagem desse líquido da uretra até a expulsão pelo orifício uretral localizado na cabeça do pênis. A mulher logo após o orgasmo pode ser novamente estimulada e iniciar outro ciclo excitatório, essa capacidade de ter múltiplos orgasmos não é vista no homem que em seguida a essa fase passa por um período de relaxamento denominado resolução.

Referencias

Ferreira, ALCG., e cols. Female sexual dysfunctions, FEMINA, vol. 35 (11), 2007.

Dr. Dermeval Reis Junior
Biomédico
Fisiologista - Patologista Clínico

FISIOPATOLOGIA DAS INFEFCÇÕES PELO PAPILOMA VÍRUS HUMANO (HPV) NAS CÉLULAS DO COLO UTERINO

A infecção pelo HPV ocorre em mulheres jovens e é tida como uma das mais frequentes DSTs. 20% dos indivíduos sexualmente ativos são portadores desta infecção. Um número considerável e preocupante. 30 a 50 % dos jovens apresentam infecção pelo HPV. Este número sugere que a cada vez mais, jovens que iniciam precocemente a atividade sexual estão mais predispostas ao desenvolvimento de neoplasia intraepitelial escamosa cervical (NIC), ou em outras palavras, malignidade da cérvice uterina. O HPV é um virus de DNA, cujas formas HPV-5 (verrugas), 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82, são considerados de alto risco oncogênico, com graus II e III de NIC, e câncer invasor. Como já bem sabido, vírus é um parasita intracelular obrigatório, ou seja, só atua caso tenha uma célula para que seu DNA viral seja inoculado nela. Assim sendo, as células mais favoráveis à instalação do vírus são as do colo uterino. Nesta região, há células da zona de transformação, células metaplásicas ou células basais epiteliais. Elas, por si, são células que se proliferam fisiologicamente e ainda possuem menor resistência imune. Tudo que os HPVs precisam para infectarem e se reproduzirem. Além disto, a baixa resistência imune se dá por baixos níveis de citocinas imunológicas IL-2, maior expressão de IL-10 e do elemento facilitador da imunossupressão. Em outras palavras, um ambiente totalmente favorável ao estabelecimento do agente. a ação se dá com a expressão do gene E2 do HPV, com inibição da transcrição gênica do hospedeiro (célula do colo uterino) e causa uma estagnação no ciclo celular (fases G1, S, G2), na fase G1. Isto permite a ação do controlador de integridade do DNA, a P53, que por sua vez, sofre um bloqueio por meio da expressão do gene E6. Isto favorece a atuação do gene E7, que reprime o gene Rb do hospedeiro. Assim, o processo proliferativo é liberado, promovendo a replicação do HPV, durante a maturação das células proliferadas. Assim, em cada célula da cérvice uterina infectada, vários outros vírus, surgirão e agirão com o mesmo processo.  O diagnóstico considerado padrão ouro é o histopatológico (biópsia), que identifica alterações celulares características no trato genital inferior. 

Referências

DORES, GB. Diagnóstico da infecção cérvico vaginal por papilomavirus humano. Valor da colposcopia, citologia e histopatologia como métodos diagnósticos. Tese de Mestrado - Unifesp 1989.
RIBALTA, JCL. Infecções pelo papilomavírus humano (HPV) in: LOPES, AC. Diagnóstico e tratamento Vol. 3, pp.393-401, ed. Manole, 2007.

HIPERTROFIA MIOCÁRDICA POR FUMO, EM RATOS.

http://www4.uninove.br/ojs/index.php/saude/article/view/2586/2084

GLP-1, A MOLÉCULA ALVO CERTA PARA OS DIABÉTICOS E (EQUIVOCADA?) AOS OBESOS. SERÁ?

 Atualmente se fala muito sobre obesidade, tanto na prevenção desta condição como na utilização de estratégias combatentes à sua expansão. É fato que a obesidade é fortemente associada a componente genético, contudo, a multifatorial influência de outros estimuladores da obesidade estão presentes e grande parte deles são evitáveis, seja pela prática de exercícios físicos, reeducação alimentar, utilização de medicamentos, cirurgia bariátrica, entre outras estratégias terapêuticas. O fato é que, muitas pessoas que são acometidas pela obesidade, não optam em primeira escolha pelas práticas não medicamentosas e não invasivas, isto é, desejam melhorar a qualidade de vida de forma mais acelerada e induzida, ou seja, optam pela cirurgia e medicações, deixando a prática física e reeducação alimentar para segundo plano. Atualmente, uma droga recentemente colocada no mercado farmacêutico tem sido alvo de forma absolutamente incoerente e irracional na utilização do combate à obesidade, independentemente se a condição patológica do paciente exige o tratamento direcionado pela droga ou não. O mecanismos de ação desta droga é unicamente voltado ao aumento dos níveis de insulina circulantes, em pacientes diabéticos do tipo 2, ou diabetes melitus não insulinodependente. Neste tipo de doença, as células β do pâncreas, produtoras de insulina, estão com a síntese de insulina em atividade, contudo, as células dos tecidos dependentes de insulina tornaram-se insensíveis ao hormônio de forma que a insulina passa a não mais exercer sua função primordial, que consiste em estimular a expressão do GLUT 4 na superfície da membrana celular. A quantidade de insulina varia proporcionalmente ao teor de glicose presente no sangue, tendo o glucagon como coadjuvante na modulação da glicemia. Algumas drogas para o tratamento do diabetes do tipo 2 consistem em simular a insulina e exercer os mesmos efeitos. Outras, reduzem a absorção de carboidratos pelo intestino e outras alteram os parâmetros metabólicos intracelulares, promovendo down regulation e up regulation de alguns fatores de sinalização celular. O mecanismo fisiológico para a liberação da insulina na circulação pelas células b pancreáticas é pela presença de glicose, contudo outros fatores podem influenciar a expressão do gene da insulina e intensificar sua liberação. É o caso do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), produzido no intestino, em resposta à concentração luminal elevada de glicose. O GLP-1 se liga no seu receptor, acoplado à proteína G, na célula b e isto faz com que os níveis de AMPc sejam elevados, ativando PKA, gerando IP3, DAG, e araquidonato, bem como ativação da PKC. Ambas as vias amplificam o sinal do Ca++, o que intensifica as fosforilações e ativações de proteínas que promovem a exocitose da insulina. Paralelamente, o GLP-1 também promove intensificação do sinal no centro da saciedade e inibe o centro da fome, fazendo com que  haja menor ingestão alimentar.

Referências
MOLINA, P. Pâncreas endócrino, in: MOLINA, P. E. Fisiologia endócrina. Editora McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 157-179, 2007.
ZIMRIN, A. B.; MACIAG, T.  Progress toward a unifying hypothesis for angiogenesis. J Clin Invest. 97:1359, 1996.
MONTEIRO, H. P.; CURCIO, M. F.; OLIVEIRA, C. J. R. Vias de transdução de sinais em células endoteliais: implicações na angiogênese. In: da LUZ, P. L.; LAURINDO, F.R.M.; CHAGAS, A. C. P. Endotélio e doenças cardiovasculares. Atheneu, São Paulo, 83 – 95, 2003.
BRKOVIC, A; SIROIS, M. A. Vascular Permeability Induced by VEGF Family Members in Vivo: Role of Endogenous PAF and NO Synthesis. J Cell Biochem 100: 727–737, 2007.