MECANISMO BIOQUÍMICO DA SINALIZAÇÃO INTRACELULAR DO PROCESSO DE HIPERTROFIA MIOCÁRDICA DEVIDO AO EXERCÍCIO FÍSICO AERÓBICO

É muito recente o conhecimento de como os sinais extracelulares são transformados em mensagens intracelulares, na ocorrência do processo de hipertrofia cardíaca induzido pelo treinamento físico aeróbico. 

Utilizando os avanços tecnológicos, está sendo possível elucidar as vias bioquímicas, que  são mediados por receptores, canais iônicos ou por proteínas ancoradas à membrana, como as integrinas. Como já é consagrado, receptores de membrana são ativados por seus respectivos agonistas. Diferente das integrinas, que são proteínas cujas ativações são possíveis devido sua sensibilidade ao estresse mecânico. O crescimento do miócito cardíaco ocorre devido ao acionamento tanto dos receptores quanto das integrinas, e por estes mecanismos, então, desencadeiam-se os sinais bioquímicos intracelulares, alterando no nível do núcleo celular, mais precisamente, no DNA a expressão gênica, e no citoplasma aumentando a velocidade de tradução ribossomal de proteínas, assim como, o mecanismo modulador diminui a degradação proteica. 

Um receptor em específico, talvez parte da via mais bem estabelecida na ocorrência de hipertrofia cardíaca por conta do exercício físico é o receptor de tirosina quinase, estrutura proteica na qual se ligam fatores de crescimento como o fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1). A ligação deste fator ao seu receptor de tirosina quinase na membrana celular tem como efeito, a ativação de outra estrutura, de ordem lipídio quinase, chamada de Iα da PI3K (fosfoinositídeo 3-cinase), cujas formas de expressão gênicas são variadas. Em especial, a forma constitutiva p110α no coração leva à hipertrofia cardíaca exatamente semelhante àquela observada em atletas. 

Outra forma, inativa, de p110α no coração impede  o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca quando há estímulo ocasionado pelo exercício físico. O mecanismo funciona quando que, uma vez ativada, a PI3Kα fosforila o fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato da membrana plasmática na posição 3’ do anel inositol. Esta fosforilação promove o recrutamento da proteína quinase Akt e seu ativador, proteína quinase-1 dependente de fosfoinositídeo-3 (PDK1) do sarcolema, via interação entre domínios da pleckstrina quinase e do lipídeo 3’-fosforilado. Uma vez recrutada, a proteína PDK1 fosforila a Akt ativando-a.  A Akt é uma serina treonina quinase, existente em três isoformas em cujos três genes existentes, somente dois são super expressos no coração, sendo eles a Akt1 e a Akt2. Camundongos nocautes para Akt1 demonstrou que o treinamento de natação não foi capaz de gerar hipertrofia cardíaca nesse grupo de animais, sugerindo a participação da Akt 1 na hipertrofia cardíaca induzida pelo exercício físico, juntamente com a PI3Kα. 

Referências

Magalhães, FC. Hipertrofia Cardíaca induzida pelo treinamento físico: eventos moleculares e celulares que modificam o fenótipo. Revista Mackenzie de Educação Física e Esporte – Volume 7, número 1, 2008 

Dr. Dermeval Reis Junior

Biomédico - CRBM1  -  8102

Fisiologia / Patologia Clínica

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TOMAR SORVETE E TER DOR DE CABEÇA. POR QUÊ ISTO OCORRE???

Já sentiu a cabeça doer quando toma sorvete ou bebe água muito gelada com rapidez? Pois é, isto é um mistério, ainda não desvendado pelos cientistas. Parece que, ainda hipoteticamente, há relação desta dor com o aumento do fluxo sanguíneo. quero, então, diante desta circunstância hipotética, fazer aqui, um apanhado sobre o sistema nervoso ligado à esta sensação, bem como, sobre o fluxo sanguíneo quando há dilatação arterial. 

Em 2012, saiu uma pesquisa de um cientista de Harvard, dando indícios, segundo a divulgação, de que a dilatação arterial, e por consequência o aumento do fluxo de sangue abruptamente no cérebro pode levar à dor, porém, em seguida, a dor desaparece, como um mecanismo de auto defesa. 

Sistema Nervoso

Para que aconteça esta dor, é necessária inervação para conduzir o impulso (neste caso o impulso ou estímulo é o gelo do sorvete/da água); É uma dor desagradável e mal localizada, e geralmente, irradiada. Os receptores da dor e das outras modalidades sensoriais existentes nas vísceras são semelhantes aos receptores cutâneos, mas os da dor estão presentes, quase que maciçamente, porém, com uma distribuição mais esparsa. Neste caso da dor provocada pelo sorvete, a suspeita pode estar voltada para o nervo glossofaríngeo e vago, que possuem aferência. Os impulsos nervosos originados nas vísceras, via visceroceptores,  relacionam-se com uma regulação reflexa da atividade visceral. 

Vasodilatação arterial

Os vasos arteriais são internamente revestidos por uma camada de células, chamadas de endotélio. O endotélio por sua vez, pode ser considerado um órgão endócrino ativo que, em resposta a estímulos humorais, neurais e mecânicos, sintetiza e libera substâncias vasoativas que modulam tônus, calibre vascular e fluxo sanguíneo, desempenhando papel fundamental na regulação da circulação. Essas substâncias vasoativas foram denominadas fatores constritores derivados do endotélio (Óxido Nítrico; Prostaciclina, Monóxido de Carbono), entre outros. Em situações fisiológicas - e neste caso, a dor de cabeça provocada por ingestão de sorvete é fisiológica - o endotélio desempenha papel protetor do vaso. O fluxo sanguíneo pode ser modulado, quando o vaso aumentar ou diminuir seu calibre, e isto, regulado por funções endoteliais. O principal vasodilatador endotelial e fisiológico, é o Óxido Nítrico. 

Dito estes mecanismos, já consagrados pela literatura científica, fica ainda, e apenas, um hiato em como ocorre, no caso do sorvete/água gelada, a dor de cabeça. Certamente, alguma relação entre o sistema nervoso visceral, como um detector sensorial e, também, possivelmente, um ativador da vasodilatação deve haver. Aguardamos a elucidação desta icógnita. 

Dr. Dermeval Reis Junior

Biomédico 

Fisiologista

Patologista Clínico 

ANEMIA E SUA INFLUÊNCIA NA FUNÇÃO CARDÍACA

Função Cardíaca e Anemia

A conexão entre a função ventricular esquerda e a concentração de hemoglobina e anemia guarda estreita relação com o desenvolvimento e agravamento do quadro cardíaco quando, no coração consta o surgimento de hipertrofia e/ou insuficiência cardíaca. Um débito cardíaco aumentado é um importante fator hemodinâmico, mediado por baixa pós-carga, aumento de pré-carga e efeitos cronotrópico e inotrópico positivo. A vasodilatação e redução da resistência vascular diminuem a pós-carga ventricular, consequênte à baixa viscosidade sanguínea, vasodilatação induzida por hipóxia, resultando em intensa atividade do oxido nítrico. Além destes mecanismos, a vasodilatação abriga o envolvimento de recrutamento de microvasos e, no caso de anemia crônica, estimulação do processo de angiogênese (formação de vasos). Assim, com a diminuição da pós-carga ventricular, ocorre aumento do retorno venoso (pré-carga) e do enchimento ventricular esquerdo, levando ao aumento do volume diastólico final e manutenção do alto volume sistólico e da alta carga de trabalho. O alto trabalho cardíaco é devido à intensificação da contratilidade do ventriculo esquerdo, atribuída às altas concentrações de catecolaminas e outros fatores inotrópicos não catecolaminérgicos. Com o advento da anemia, a frequência cardíaca é aumentada por hipóxia que estimula quimio-receptores causando atividade simpática aumentada. A longo prazo, estas atividades hemodinâmicas levam à gradual desenvolvimento de alargamento ventricular e hipertrofia ventricular excêntrica. Este aumento é caracterizado por aumento das dimensões internas do ventrículo e uma relação normal com o espessamento da parede do ventrículo, como ocorre em outras condições em que há sobrecarga volumétrica. Em condições outras, "saudáveis", o desenvolvimento de hipertrofia relacionada à anemia por de evocar o surgimento de lesões reversíveis, com tipo de hipertrofia primariamente fisiológica. Outrossim, em condições de severa anemia (concentração de Hb menor que 4-5 g/dl), pode ocorrer insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Isto, caso o coração seja isento de desordens cardiovasculares. No entanto, se presente doenças cardíacas, especialmente doença arterial coronária, a anemia intensifica a angina e contribui intensamente para complicações cardiovasculares. A hipertrofia ventricular esquerda, em caso da presença de doença renal (em estágio final) provoca influência de outros fatores que resulta intenso remodelamento e fibrose intersticial, promovendo alterações diatólicas, de reduzidas chances de reversibilidade. 

O oxigênio distribuído para os órgãos e tecidos é proporcional a três fatores: 1)- fator hemodinâmico, ou seja, débito cardíaco; 2)- capacidade de carreamento de oxigênio pelo sangue, ou seja, concentração de Hb; 3)- extração de oxigênio, ou seja, a diferença na saturação de O2 entre o sangue arterial e venoso. A diminuição da concentração de Hb é modulada por mecanismos hemodinâmicos e não hemodinâmicos. Pelos mecanismos não hemodinâmicos, inclui-se a produção de eritropoietina, para, assim, estimular a eritropoiese e aumentar a capacidade de extração de O2. A diminuição na afinidade entre oxigênio e hemoglobina se deve, principalmente, pelo aumento dos níveis de 2,3 DPG. Este pode sofrer alteração em seus níveis, caso a temperatura aumente ou o pH diminua. Em muitos pacientes com anemia crônica, a concentração de 2,3-DPG aumenta e a curva de dissociação da Hb pode ser deslocada para a direita, liberando O2 dos eritrócitos para os tecidos (figura 1). 

Figura 1. Esquema do ajuste hemodinâmico em condição de anemia.

O aumento da produção de eritropoietina pela hipóxia desencadeia alguns mecanismos por via de transdução de sinal, que envolvem atividades de fosforilação. A adenosina tem sido postulada como o primeiro regulador da produção de eritropoietina, atuando primeiramente sobre as kinases A e C e PLA2. 

Em condições em que assa patologias associadas - hipertensão, diabetes, uremia - a estrutura cardíaca é menos reversive e podem ser responsábe spor condições patológicas - uma fase mal adaptativa que pode levar à fibrose, deposição de cálcio, rigidez ventricular, instabilidades hemodinâmicas e, até arritmias (figura 2).

 Figura 2. Remodelamento adaptativo e mal adaptativo na presença de anemia.

Referências 

Raine et al. Report on management of renal failure in Europe, XXII, 1991. NephrolDial Transplant 1992; 7 [Suppl 2 ]: 7–35 

London GM et al. Uremic cardiomyopathy: An inadequate left ventricular hypertrophy. Kidney Int 1987; 31: 973–980 

Silberberg JS, Barre PE, Prichard SS, Sniderman AD. Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end-stage renal disease. Kidney Int 1989; 32: 286–290

Metivier, F et al. Pathophysiology of anaemia: focus on the heart and blood vessels. NephrolDial Transplant 2000; 15 [Suppl 3 ]: 14–18

Ficher, JW. Erythtopoietin: physiology and pharmacology update. Exp Biol Med 2003; 228:1-14 

Abordagem da dengue. Fisiopatologia da doença e terapêutica alternativa e complementar

A doença

A dengue tem se mostrado mais 'virulenta' com o passar dos anos e a cada período que propicia a manifestação desta doença, mais pessoas têm atingido o óbito. Trata-se de uma doença infecciosa aguda, causada por um vírus de RNA, da família Flaviviridae. São 4 os sorotipos da dengue, tendo uma transmissão inter humana mediado por vetores do gênero Aedes, sendo a espécie Aedes aegypti seu principal vetor. Esta doença é caracterizada por epidemias sazonais, com o favorecimento de sua manifestação, condições ambientais de procriação do mosquito. A viremia da dengue persiste por 4 a 7 dias com replicação viral ocorrendo em macrófagos e linfócitos B e T. Os sintomas clássicos da dengue são explicados pela ação de citocinas pró-inflamatórias liberadas em resposta à infecção aguda. Miosite aguda pode causar a mialgia, com infiltrado mononuclear, degeneração gordurosa e algumas vezes, alterações mitocondriais e elevação enzimática. A depressão medular pode ser a causa de uma possível deficiência nas séries eritrocítica, megacariocítica e mielocítica e citopenias periféricas. hepatite  leve e moderada ocorre em grande parte dos casos. Também ocorre vasculite periférica decorrente de ação viral. A forma hemorrágica da doença é a mais grave e é decorrente de uma vasculite generalizada mediada por mecanismos autoimunes dependentes da infecção por um segundo sorotipo em indivíduo que já tenha apresentado a doença no passado. 

Fisiopatologia da dengue

O mecanismo de desenvolvimento da dengue é conhecido como "mecanismo de amplificação imune". Significa dizer que na primeira infecção pelo vírus, ocorre a infecção de macrófagos com subsequente apresentação dos antígenos virais aos linfócitos T para o estabelecimento de resposta imunológica. Na reinfeção, os macrófagos são ativados pela liberação de citocinas IL-2 e γ-IFN e pelo aumento de receptores celulares para a fração Fc e antígenos virais, facilitando o incremento da fagocitose de partículas virais circulantes. Há nestes mecanismos a facilitação da opsonização. A superinfecção de macrófagos ativados incorre na exacerbação da produção de citocinas, entre as quais IL-6 e IL-8, γ-IFN. TNF-α. que fazem a mediação da vasculite sistêmica e o dano tecidual verificado nesta forma da doença. O sistema complemento é ativado e mecanismos de resposta inflamatória humoral, como a histamina, bradicinina, PAF (fator de ativação plaquetária) são desencadeados pelo dano endotelial. Assim, há um dano difuso de endotélio, com extravasamento de plasma, cheque hemorrágico tecidual, ou choque da dengue.

Na forma hemorrágica da dengue, há o aparecimento de fenômenos henorrágicos e exudação tecidual com cheque hipovolêmico que são as manifestações principais desta forma, a mais grave e letal, da doença. 

Tratamento

O tratamento da dengue é à base de anti-inflamatórios não hormonais e que não tenham interferência na função de hemostasia. Porém, já há no mercado, medicamento de ordem homeopática com estudo clínico mostrando resultados interessantes. Uma breve descrição sobre alguns parâmetros resumidos sobre este medicamento, foi elaborado, mostrando que não há ação interferente na função hepática e hematológica, sendo, portanto, recomendável seu uso. E, exatamente por esta razão, está sendo aqui, mencionada uma forma terapêutica, excepcionalmente, dada a gravidade da doença, e dada a facilidade de aquisição do medicamento, que por ser homeopático, é livre de prescrição médica, sem qualquer risco à saúde. Por isto, peço que clique  nas CONSIDERAÇÕES HOMEOPÁTICAS DO MEDICAMENTO PRODEN À CLÍNICA LABORATORIAL para saber mais sobre o produto e homeopatia em relação à clínica laboratorial. Abaixo, uma pequena descrição de um resumo do médico, Dr. Renan Marino, pesquisador que estudou o medicamento para dengue. 

INFORMAÇÕES DO DR. RENAN MARINO, MÉDICO QUE ESTUDOU OS EFEITOS DO PRODEN SOBRE A DENGUE. 

Na epidemia da dengue

No mês de março de 2007, diante do agravamento do quadro epidemiológico da dengue em São José do Rio Preto e municípios vizinhos, a Secretaria Municipal de Saúde e Higiene (SMSH), implementou as ações propostas na Portaria MS/GM nº.971, de 03 de maio de 2006 - Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) - no Sistema Único de Saúde (SUS). 

São José do Rio Preto apresenta um perfil epidemiológico constituído de milhares de indivíduos que apresentaram dengue pelos sorotipos 1 ou 2 e, uma vez que observado o surgimento de casos de grande intensidade sintomática relacionados com sorotipo 3 ora circulante, concluiu-se, a partir da aplicação do protocolo de determinação da observação dos quadros clínicos predominantes, pelo diagnóstico de uma situação de risco epidemiológico fragmentário composto pela associação dos ativos homeopáticos Eupatorium perfoliatum, Phosphorus e Crotalus horridus, como sendo a equação de maior analogia representativa na presente ocorrência dos quadros de dengue clássica e hemorrágica. 

Para tanto, foi introduzido o uso do medicamento homeopático, consistindo nessa associação sinérgica de Eupatorium perfoliatum + Phosphorus + Crotalus horridus, administrado nas Unidades Básicas de Saúde (UBS), buscando atenuar a intensidade dos sintomas da dengue e evitar as complicações hemorrágicas. 

O ativo Eupatorium perfoliatum representa o quadro típico de dengue clássica, enquanto o ativo Phosphorus exerce, através de sua ação hepatotrópica, manutenção da integridade funcional do órgão e da produção dos fatores de coagulação, e finalmente, o ativo Crotalus horridus que corresponde à síntese mais semelhante ao quadro hemorrágico da dengue. 

Em março de 2007, foram administradas doses do Medicamento Homeopático à população que, prontamente aderiu ao programa da Secretaria de Saúde, com o objetivo de acrescentar mais este instrumento ao enfrentamento da epidemia de dengue, mantendo todo o conjunto de ações de Vigilância em Saúde para controle do vetor. 

Do levantamento concluído pelo pesquisador, vemos que setecentos e setenta e um (771) pacientes que tomaram o medicamento de forma preventiva foram incluídos na pesquisa; Desses, somente quinhentos (524) puderam ser localizados para acompanhamento. Do grupo

dos 524 localizados , um grupo de trezentos e oitenta e quatro (384) pacientes não apresentou dengue (73,4%). Dos 140 pacientes que apresentaram dengue, 40 pacientes tomaram também o medicamento Homeopático para tratar os sintomas (após a doença).

Das pessoas que tomaram o medicamento Homeopático como preventivo e tiveram dengue e não tomaram o medicamento após a doença, a convalescença durou até uma semana em 39%, até 2 semanas em 42% e mais de 2 semanas em 19%, de modo que a convalescência durou até 2 semanas em 81%. Por outro lado, entre as que adoeceram e tomaram o medicamento Homeopático preventivo e também após a doença, a distribuição, respectivamente, foi de 40% até uma semana, 52% até duas semanas e 8% em mais de duas semanas, de maneira que a convalescença foi de 92% em até duas semanas. 

Durante o mês de março de 2007, o medicamento homeopático (Eupatorium perfoliatum, Phosphorus e Crotalus horridus) foi administrado à população de São José do Rio Preto, SP, segundo Diretrizes e Protocolos da própria Secretaria Municipal de Saúde e Higiene da cidade. Os resultados estatísticos mostraram a excelência do método aplicado, legitimando que o uso deste medicamento homeopático em saúde coletiva, tanto na prevenção como no tratamento dos sintomas , na epidemia de dengue, se apresenta como um recurso inestimável e oportuno diante dos desafios que a saúde pública tem se defrontado no Brasil e no mundo. O fácil acesso ao medicamento, a simplicidade posológica, a facilidade da administração em larga escala, a observação de inexistência de efeitos colaterais bem como reações adversas além do conjunto de ações de Vigilância em Saúde para controle do vetor contribuíram decisivamente para justificar os resultados obtidos (MARINO, 2008). 

O medicamento PRODEN® foi devidamente registrado na ANVISA como um medicamento homeopático, sob nº 1.0266.0168.001-3, publicado no DOU (Diário Oficial da União) em 12 de dezembro de 2008 com a indicação de auxiliar no tratamento dos sintomas da dengue.

É um preventivo? Se eu tomar o medicamento eu não “pego” dengue?

Os estudos e o tratamento realizado durante a epidemia de dengue em São José do Rio Preto, em 2007, demonstraram que a população foi alertada para a epidemia e devidamente instruída no combate aos focos de proliferação do mosquito Aedes aegypti e que além de toda essa prevenção e combate por parte do governo municipal, 73% da população que utilizou o medicamento homeopático, não foi infectada pelo vírus da dengue.

O que devo fazer para não “pegar” dengue?

Devemos de todas as maneiras combater o mosquito transmissor, seja educando e alertando a população a destruir possíveis criadouros, seja utilizando equipamentos inseticidas nas residências que “espantem” ou matem os mosquitos, ou ainda, utilizando repelentes na pele. Até agora, estas são as únicas maneiras de evitar a dengue. O medicamento PRODEN® , segundo as pesquisas realizadas (MARINO 2008), foi eficaz em 73% dos casos, mas não é uma vacina!

Para que serve, então, este medicamento?

Sabemos da grande dificuldade em combater o mosquito da dengue e a Homeopatia sempre foi conhecida, desde os seus primórdios, por sua excelência no tratamento das pessoas em epidemias e pandemias.

O Laboratório Almeida Prado, buscou oferecer à população brasileira, um medicamento homeopático, seguro e eficaz, no combate à dengue, pois os sintomas levam as pessoas à dor e ao sofrimento, não havendo nenhum medicamento que consiga debelar todos os sintomas. O paciente fica durante semanas ou meses sentindo os sintomas maléficos deste vírus no organismo. A Homeopatia é uma ciência médica que visa o bem estar do paciente de uma forma simples, rápida, direta e segura. Este é o objetivo e a indicação do PRODEN®.

Um paciente, durante a epidemia, que habita numa área que está comprovadamente tendo contaminação pelo mosquito da dengue deve tomar este medicamento, pois reduz o índice de contaminação em 73% dos casos, além de diminuir o tempo de recuperação do paciente, bem como a gravidade da sintomatologia, como demonstraram os textos da literatura, os estudos de campo e a utilização do medicamento em epidemias em diversas regiões (MARINO 2008).

MARINO R. - International Journal of High Dilution Research, v.7, issue 25, p.179-185, December 2008

Referências

Burattini, MN. Doenças causadas por vírus - febres hemorrágicas virais: dengue, febre amarela e febres hemorrágicas da América do Sul. In: Do Prado, Ramos J, do Valle - Atualização terapêutica 2003.  

MARINO R. - International Journal of High Dilution Research, v.7, issue 25, p.179-185, December 2008.

Blog do Dr. Dermeval Reis Junior - Núcleo de Pesquisas Biomédicas