ANGIOGÊNESE

Angiogênese é o fenômeno em que ocorre a formação de vasos sanguíneos nos  tecidos. Em tecidos lesados, a formação de vasos é chamada de neoangiogênese. Este fenômeno tem como base, estruturas capilares pré-existentes, tanto para a manutenção da estrutura como para o reparo do tecido em lesões. Este processo, que por sinal é orquestrado, depende da ação de citocinas – TNF-α e E-selectina solúvel - e fatores de crescimento – EGF, VEGF e FGF - que permitem a evolução de capilares em proliferação e migração, e por fim, sua reposição nos tecidos com a diferenciação em células do endotélio e seu acoplamento espacial nos tubos vasculares pré-existentes. Além disso, esses fatores de crescimento são os reguladores da angiogênese, sendo o VEGF o mais potente regulador dos processos angiogênicos de ordem patológica ou fisiológica. O VEGF é o fator de crescimento derivado do endotélio vascular e possui dois receptores tirosina kinase (RTK): VEGFR-1 e VEGFR-2 e não tirosina kinase (família Src) de células endoteliais. Sua ação é acionar a via Ras-MAPK  para iniciar a via intracelular que acionará fatores transcricionais, permitindo a ampliação dos vasos nos tecidos.

Tem sido mostrado no desenvolvimento embrionário RTKs – Flk-1/KDR e Flt-1 – em que o VEGF se liga promovendo o processo de angiogênese. A tensão de O2 tem sido considerada como importante mediador na regulação da expressão gênica do VEGF. Também, a sobrevida e melhora função da célula endotelial têm sido atribuídas ao VEGF. Os mecanismos propostos estão por ser elucidados, mas a tensão de O2 desempenha significante papel na regulação da expressão de VEGF. Baixa pressão parcial de O2 intensifica a expressão do RNAm do VEGF. Não só o VEGF, mas a hipóxia parece aumentar a expressão do RNAm também da eritropoietina (EPO), um hormônio que induz aumento da síntese de eritrócitos e consequentemente do aumento da oxigenação tecidual. A razão entre eNOS/NO é um importante regulador das ações do VEGF. Parece que este componente implica em ações do VEGF que estão envolvidas nas alterações hemodinâmicas pertinentes à permeabilidade microvascular. Vários são os estímulos que indicam as ações enzimáticas da eNOS, como shear stress, citocinas inflamatórias, hiperglicemia e  estes tipos de injúria podem modular a expressão e atividade da eNOS. Uma enzima que está se destacando é a fosfolipase D (PLD) como enzima chave, juntamente com a eNOS em ativar o VEGF. Ambas são dependentes de PKC e de ativação da MAPK.

Referências

FOLKMAN, J. Angiogenesis in câncer, vascular rheumatoid, and other diseases. Nat Med. 1:27-31, 1995.

ZIMRIN, A. B.; MACIAG, T.  Progress toward a unifying hypothesis for angiogenesis. J Clin Invest. 97:1359, 1996.

MONTEIRO, H. P.; CURCIO, M. F.; OLIVEIRA, C. J. R. Vias de transdução de sinais em células endoteliais: implicações na angiogênese. In: da LUZ, P. L.; LAURINDO, F.R.M.; CHAGAS, A. C. P. Endotélio e doenças cardiovasculares. Atheneu, São Paulo, 83 – 95, 2003.

BRKOVIC, A; SIROIS, M. A. Vascular Permeability Induced by VEGF Family Members in Vivo: Role of Endogenous PAF and NO Synthesis. J Cell Biochem 100: 727–737, 2007.  

O QUE SÃO ESTAS MOLÉCULAS, AS CITOCINAS.

Afinal, que tanto se fala sobre estas substâncias, menciona-se este nome em quase todas as grandes áreas da medicina, além da imunologia e sabe-se que estas substâncias estão envolvidas em muitos mecanismos bioquímicos que, agora, após terem recebido toda a atenção da investigação científica, se tornaram alvos terapêuticos e descritas como protagonistas da fisiopatologia de muitas doenças. Por definição, “citocina” ou do inglês – citokine - funcionalmente, são proteínas de baixo peso molecular que, em princípio, são coadjuvantes da regulação da resposta imune, seja de forma direta ou indireta, autócrina ou parácrina e em poucos casos, endócrina. São diversos os tipos de citocinas e com diversas funções. Seu mecanismo de ação consiste na ligação aos receptores específicos na membrana celular da célula alvo e, assim, deflagra vias de transdução de sinal; em muitas células promovem alteração da expressão gênica. Em outros casos, podem agir em determinada célula alvo, próxima de sua circunvizinhança, simplesmente para induzir esta célula a secretar outra citocina bem diferente ou alterar sua expressão gênica. Uma ação em que uma célula secreta uma citocina e esta interage em outra célula alvo próxima, adjacente, é chamada de comunicação parácrina. As citocinas possuem a capacidade de interagir sobre a própria célula que a secretou. Esta comunicação é chamada de autócrina. As citocinas, de forma geral, regulam a intensidade e a duração das resposta imune por meio da estimulação ou inibição da ativação, proliferação e/ou diferenciação da várias células. É notório que em determinado mecanismo, seja resposta imune ou não, sua presença indica que há o desenvolvimento de um estágio inflamatório. Esta consideração se faz no sentido de afirmar que nem sempre, processos inflamatórios significam que há bactéria ou vírus causando infecção e posteriormente inflamação. Em outras palavras, onda há ação de uma citocina, há um processo inflamatório. Um bom exemplo disto é na hipertrofia do miocárdio, onde há ação de citocinas que participam do processo que faz com que haja aumento da massa miocárdica e desorganização de sua estrutura geométrica, até que, na fase patológica, esta hipertrofia se torna a marca estrutural da ICC.

É salutar considerar que as citocinas exibem importantes atributos de pleiotropia, antagonismo, indução de cascata, redundância e sinergia, que as permitem regular a atividade celular de forma coordenada. Dentro do contexto citocinas, há tipos variados, conforme o local de síntese ou função. As linfocinas, aquelas que são secretadas por linfócitos; interleucinas, aquelas secretadas por leucócitos e as quimiocinas, um grupo que atua pela sua afinidade química em promover quimiotaxia.

As citocinas pleiotrópicas, possuem atividades em células B, promovendo ativação, proliferação e diferenciação destas e timócitos e mastócitos, promovendo proliferação destes. Como função redundante, a célula secreta várias citocinas diferentes e estas, juntas interagem com outra célula – linfócito B - e induz à proliferação. Como função antagonista, a célula secretora de uma citocina que ativa outra célula alvo, também secreta um antagonista, substância que irá bloquear a ação desta citocina secretada, na célula alvo. Por fim, como indutora de cascata, a célula secretora, ao secretar uma citocina, esta irá interagir com a célula alvo, que por sua vez irá secretar outra citocina e esta irá agir em outra célula alvo. Esta célula alvo poderá secretar outras substâncias, inclusive citocinas.

As citocinas, bem como várias outras moléculas efetoras, necessitam de mediadores que interajam no sentido de propagar a transdução de sinais intracelulares.  JAK e Stat são as principais moléculas envolvidas. As proteínas Janus Kinase (JAK) ativadas criam sítios de encaixe para os fatores de transcrição do Stat por meio da fosforilação dos resíduos de tirosina específicos situados nas subunidades intracelulares dos receptores de citocinas. Os Stat têm como propriedade a capacidade de translocação dos sítios de encaixe até o núcleo, local da transcrição de genes.

Há, finalmente, citocinas que atuam hoje como terápicos em diversas patologias, principalmente as de ordem alérgica. Antagonistas e bloqueadores de TNF-α, IFN-γ e agonistas de receptores que controlam a transcrição gênica.

 Referências

Mecanismos efetores imunes – Citocinas, In:  GOLDSBY, RA.; KINDT, TJ.; OSBORNE, BA. Imunologia, 4ª edição, Revinter – RJ, 301-328, 2002.

De LIMA, FD.; ABDALLAH, KA. Terapia biológica nas doenças alérgicas. In:LOPES, AC. Diagnóstico e tratamento, vol. 1, Manole, Barueri-SP, 379-382, 2006.


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RINITE E SINUSITE:BREVE ABORDAGEM FISIOPATOLÓGICA PARA PROFISSIONAIS NÃO MÉDICOS

Definição e Epidemiologia
Rinite: Processo inflamatório da musoca nasal e seios paranasais, de fatores etiológicos alérgicos e não alérgicos.
Sinusite: Processo inflamatório e infeccioso que atinge as cavidades paranasais.
Entre estas, está a associação ou ocorrência dos dois processos, conhecido como Rinossinusite, uma das doenças mais frequentes do trato respiratório superior, com evolução para quadro de infecção viral, alérgica, bacteriana e fúngica. Para qualquer dos processos previamente citados, os fatores que podem predispor ao desenvolvimento da condição patológica são as crises alérgicas, geradoras de vasodilatação, edema e hipersecreção, traumas (sonda nasogástrica, cirurgias), ambientes insalubres, doenças sistêmicas e poluição ambiental.  Dados divulgados em estudos atribuem à esta doença perene, a abrangência de acometimento da população da ordem de 30 milhões de norte americanos/ano (BERGER et al., 2000; BROOK et al., 2000; PERLOFF et al., 2000), mas no Brasil, é uma doença sazonal, considerando suas relações com variações climáticas ao longo do ano.

Clínica
Rinite: rinorréia aquosa e abundante, obstrução nasal bilateral ou em báscula, prurido, espirros, hipo ou anosmia (casos mais graves) e modificações da palatabilidade, com maior ocorrência matinal e ao deitar. Isto se deve à posição supina que promove congestão. Além disso, ouvido e olhos podem ser alvos do prurido. Pode ocorrer lacrimejamento e hiperemia conjuntival.
Sinusite: obstrução nasal uni ou bilateral, secreção nasal anterior ou posterior, cefaléia facial com desconforto maxilar superior, tosse seca persistente, hiposmia, anosmia, cacosmia. Em crianças podem ocorrer confusão dos sintomas com resfriados comuns. A tosse noturna é o principal sintoma para diferenciar a sinusite, além de halitose.

Fisiopatologia
Rinite - (alérgica): a resposta é mediada por reação de hipersensibilidade do tipo 1. Ocorre deposição de antígenos na mucosa nasal, os quais são processados por células apresentadoras de antígenos (APCs), que assim o fazem aos linfócitos T (TH0) que se diferenciam em TH2. Como é característico, estas células promovem a liberação de citocinas inflamatórias e fator estimulador de colônias de granulácitos e monócitos. Algumas destas citocinas (IL-4 e IL-13) estimulam os linfócitos B à diferenciação em plasmócitos, que por sua vez irão produzir IgE. Os mastócitos possuem recepores para IgE, que ao se ligarem, estimulam a produção e liberação de histamina. Assim, os sintomas são decorrentes dos estímulos da histamina (age em receptores H1), iniciados pela IgE. Além da histamina, há liberação de prostaglandinas (PGD2), leucotrienos (LB4, LC4, LD4) e bradicinina. Estes mecanismos estão relacionados com os primeiros eventos inflamatórios, como aumento da permeabilidade vascular, resposta axonal e migração leucocitária. Mais tardiamente, as interleucinas promovem a expressão de fatores que contribuem para localização e migração inflamatória, que são as moléculas de adesão celular (ICAM-1, VCAM-1). Vale ressaltar que os adenovírus utilizam estas moléculas de adesão para iniciar um processo infeccioso. Eosinófilos, particularmente, estão presentes, devido ao estímulo de IL-4 e IL-13, fatores importantes para diapedese, além da IL-8 e RANTES, que são fatores responsáveis para promover o acúmulo dos eosinófilos e sinalizam a produção de substâncias que lesam os tecidos. Existe outro mecanismo não imunológico que compreendem o aumento da saída de líquidos pelos capilares, incitados por irritantes e mediadores que promovem vasodilatação.  Neurotransmissores como substância P, neurocinina A e peptídeo ligado ao gene da calcitonina atuam como mecanismo não adrenérgico/não colinérgico na ativação de regiões dos gânglios trigêmio e esfenopalatino, produzindo reflexos espontâneos de vasodilatação, assim, contribuindo para intensificar a obstrução nasal.
Sinusite: alteração no pH das células ciliares com alteração na homeostasia nasossinusal, modificação do equilíbrio entre a drenagem e ventilação dos seios paranasais, modificação do equilíbrio entre bactérias aeróbias e anaeróbias e o estado de competição espacial e proliferação entre elas e os fungos são os constituintes da gênese da sinusite.  Além disso, a conformação anatômica do ducto do seio maxilar, na região ostiomeatal, que está relacionada com a drenagem do seio maxilar, ocorre no sentido antigravitacional, assim, contribuindo para estase das secreções e aumenta potencialmente o risco de infecções. Edema e extensa infiltração leucocitária (linfócitos B e T) são constituintes do processo inflamatório, mas podem ocorrer eventos como microabcessos, tromboflebites e necrose focal.

Diagnóstico
Em qualquer dos dois casos o diagnóstico é essêncialmente clínico e o suporte de testes complementares é essencialmente por imagenologia e testes alérgicos como diagnóstico diferencial, feitos por testes cutâneos (prick test ou escarificação), Rast (radioallerfosorbent test) que verifica a fixação ou não da IgE específica ao substrato e depois medido. Outros exames podem ser necessários, como hemograma, onde se constata a eosinofilia, característica das formas alérgicas, dosagem de imunoglobulinas (IgE sérica total). O tratamento é específico e não será apresentado aqui, pois cabe somente ao profissional especializado adequar cada tratamento a cada caso, especificamente.

Referências

MATSUYAMA, C. Sinusite in: LOPES, AC. Guia de clínica médica, Manole, 1039-1048, 2007.
DE SOUZA, MMA. Rinite in: LOPES, AC. Guia de clínica médica, Manole, 1049-1059, 2007.
GREGÓRIO, LC.; SUGURI, VM. Afecções do nariz e dos seios paranasais in: LOPES, AC. Diagnóstico e tratamento, vol. 1, Manole, 743-759, 2006.
BERGER, G et al., Acute sinusitis a histopathological and immunohistochemical study. The laryngoscope, 110: 2089-2094, 2000.
BROOK, I et al., Medical management of acute bacterial sinusitis. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 109: 2-17, 2000.
PERLOFF, JR et al., Bone involvement in sinusitis: an apparent pathway for spread of disease. The laryngoscope, 110: 2095-2099, 2000.