DESEMPENHO CONTRÁTIL DO CORAÇÃO - PRÉ-CARGA / PÓS-CARGA: AQUILO QUE NÃO SE APRENDE EM SALA DE AULA.

Mecanismo de Frank-Starling, Contratilidade e Frequência Cardíaca são 3 determinantes principais que regulam o desempenho do músculo cardíaco. Isto envolve bases físicas, químicas, mecânicas e elétricas, que, em conjunto, harmonicamente, dentro de condições fisiológicas, perpetuam o bom funcionamento miocárdico. É interessante lembrar que dentro do ciclo cardíaco todos estes fenômenos estão ativamente presentes. No ciclo cardíaco normal, ocorrem as seguintes passagens: (1) Sístole atrial - após o enchimento atrial e a corrente elétrica percorrer este tecido, há contração, o que implica na projeção de todo seu conteúdo para os ventrículos; (2) Contração ventricular isovolumétrica - com o enchimento do ventrículo em duas fases: uma lenta e uma rápida, todas as válvulas (pulmonar, aórtica, tricúspide e mitral) estão fechadas no início de uma contração ventricular. O nome isovolumétrico é dado devido ao fato de que, neste momento, não há nenhuma alteração no volume ventricular, afinal, todas as válvulas estão fechadas, mas o miocárdio está em fase de contração, até que a pressão dentro dos ventrículos superem a pressão que está nos vasos de saída dos mesmos (artéria pulmonar p/ ventrículo direito; aorta p/ ventrículo esquerdo). Assim quando há uma superação do gradiente pressórico entre ventrículo e vasos de saída, as válvulas pulmonar e aórtica se abrem, iniciando uma nova fase do ciclo, a (3) fase de ejeção ventricular, ou sístole ventricular - o conteúdo ventricular é propelido para seus vasos de saída (pulmonar e aorta). Com isto, o bojo ventricular está apto para receber um novo volume, agora, após o (4) relaxamento ventricular isovolumétrico - que consiste na fase onde todo o miocárdio ventricular se relaxa, porém, com todas as válvulas fechadas novamente, isto é, sem alterar o volume, até que ao se abrirem, as válvas tricúspide e mitral promovem a (5) fase de enchimento ventricular, até que uma nova fase sistólica dos átrios seja novamente deflagrada, iniciando um novo ciclo (figura 1).

Figura 1. Ciclo Cardíaco mostrando suas 5 fases - Sístole Atrial, Contração Ventricular Isovolumétrica, Ejeção Ventricular ou Sístole Ventricular, Relaxamento Ventricular Isovolumétrico, Enchimento Ventricular. Além disto, estão representadas as curvas de pressão na aorta, pressão no ventrículo e volume ventricular, correspondentes ao momento em que cada evento ocorre.  No enchimento ventricular esquerdo, nota-se no último desenho esquemático na base da figura, da direita para a esquerda, que o ventrículo esquerdo está com a cavidade mais aberta em relação à figura anterios à ela. Isto é a pós-carga ou um estresse na parede do ventrículo, provocado pelo volume que é abrigado nesta cavidade.

Dentro do ciclo cardíaco, todos os eventos ocorrem tanto no ventrículo direito como no ventrículo esquerdo, contudo, os eventos que ocorrem do lado esquerdo são vistos como mais importantes. A razão disto está baseada no grau funcional do ventrículo esquerdo, dado que esta é a câmara que propulsiona o sangue que irá percorrer todo o organismo.

Pré-carga

Pode ser definida como a carga antes do início da contração ou estresse na parede ventricular por conta do volume, no final da diástole. Ao se encher, o ventrículo se distende por causa do volume de sangue que recebe. Esta distenção é a pré-carga e ela pode variar conforme o volume que o ventrículo abrigar - retorno venoso (figuras 1 e 2).

Figura 2. À esquerda, mostrando a fase de ejeção ou sístole, onde o sangue contido no VE é expulso para aorta pela força ou tensão exercida na parede do ventrículo. À direita, mostrando que durante o enchimento ventricular, o volume de sangue promove uma força sobre a parede do ventrículo, fazendo com que esta seja distendida. Isto é a Pré-Carga.

Este aumento progressivo ou aumento da pré-carga é um importante determinante da tensão que será gerada posteriormente, durante a fase de ejeção. Do ponto de vista molecular, há importante participação dos íons Ca2+, das proteínas contráteis - actina e miosina - e do grau em que ocorre este estiramento. O que rege a Lei de Starling, diz que, o estiramento da fibra deve estar entre 2,1 a 2,3µ para que a tensão gerada durante a sístole seja capaz de superar eficientemente a pós-carga, isto é, a resistência à saída de sangue do ventrículo para a aorta, dada pela pressão aórtica (figura 3).

Figura 3. Fotomicrografia de um sarcômero, a unidade funcional de uma fibra muscular cardíaca, evidenciando os miofilamentos. A actina e a miosina são as proteínas contráteis mais importantes dentro do sarcômero e o estiramento durante a diástole deve estar em 2,1 e 2,3µ para que, por meio do comprimento ótimo, o desempenho do miocárdio seja eficaz.

Pós-carga

É a resistência que a aorta oferece à saída de sangue a partir do ventrículo esquerdo, isto é, uma carga a qual a força miocárdica e a pressão ventricular devem superar para que o sangue seja ejetado. Quanto maior for a pós-carga, maior deverá ser a força que o miocárdio deverá exercer para vencê-la. Contudo, quando o volume diastólico aumentar, a pré-carga aumenta e isto reflete positivamente no aumento da tensão gerada. É a eficiência do desempenho miocárdico, ou propriamente, o mecanismo de Frank-Starling. Em suma, quando o ventrículo se distende mais, sua força contrátil é maior. O volume do VE aumenta, a distensibilidade aumenta, a contratilidade aumenta.

  Bibliografia

 - BRAUNWALD, E. Normal and abnormal circulatory function in: Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 5th edition. W. B. Sauders company, Phyladelphia.Pennsylvania, USA.  360-393, 1997.

- VIANA, AL.; MASUDA, H.; MEIS, L.; CARVALHO, MGC. Contratilidade miocárdica. Mecanismos moleculares; VASSALO, DV. O fenômeno mecânico e suas propriedades no miocárdio, in: KRIEGER, EM. Fisiologia cardiovascular. Departamento de Fisiologia Cardiovascular e Respiratória da Sociedade Brasileira de Cardiologia - BYK, 45-67, 1976.

 - GANONG, WF.  O coração como uma bomba in: Fisiologia médica, 22ª edição, Mcgraw-Hill-LANGE, 505-514, 2007.

CÉLULAS TRONCO: UM PESADELO NO PASSADO, UM SONHO DO PRESENTE E A SOLUÇÃO PARA O FUTURO.

Células tronco (stem cell) são aquelas, indiferenciadas, capazes, em potencial, de produzirem qualquer tipo de célula. São, por este motivo, também denominadas de pluripotenciais ou totipotenciais.  Os dois tipos arcaicos de células tronco de mamíferos são: células tronco embrionárias (CES), que são derivadas de blastocistos, e adulto, células tronco (ASC), encontradas em tecidos adultos. A célula tronco pluripotente induzida (iPS) é a que induz novo tipo de célula, que surge por uma reprogramação epigenética, baseada na ação do fator de transcrição atuante no momento da sinalização celular que irá induzir esta diferenciação. As células tronco podem ser discriminadas com base em seu potencial de diferenciação: Células tronco totipotentes podem dar origem a uma viável, organismo inteiro, bem como para as células dos três folhetos embrionários (endoderma, ectoderma e mesoderma). Somente ovócitos fertilizados e as poucas primeiras fases de divisão celular, até o estágio de 8 células são consideradas totipotentes.

• As células tronco pluripotentes podem originar todos os tipos de células derivadas de três camadas germinativas, mas não para um organismo funcional. ESCs e células iPS são consideradas pluripotentes. Se ASC são verdadeiramente pluripotentes, é uma questão polêmica que ainda está em debate científico.

• Estas células podem produzir apenas um número limitado de tipos celulares, normalmente os de família estreitamente relacionadas de células. Como exemplo, a células tronco hematopoiéticas só podem dar origem à células do sistema hematopoiético (por exemplo, mastócitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas, hemácias e linfócitos), não podendo originar uma célula muscular.

• Onipotente células tronco não podem produzir qualquer tipo de célula que não seja em si, mas têm a capacidade de auto-renovação. As células estaminais musculares, por exemplo, são onipotentes.

Aplicabilidade terapêutica da CES

Com base em sua plasticidade e potencial de desenvolvimento,  as CES aumentaram a esperança em fornecer novas abordagens terapêuticas na medicina regenerativa e no processo de reparação tecidual. Até agora, não existe um único tratamento aprovado proveniente de CES, enquanto ASC e as células estaminais do cordão umbilical têm sido usadas com sucesso para tratar várias doenças. Recentemente nos E.U.A., a Food and Drug Administration (FDA) concedeu autorização para o primeiro estudo mundial de células tronco embrionárias humanas (hESC) baseados na terapêutica no homem. A empresa de biotecnologia Geron planeja multicentro de experimentação que é projetado para estabelecer segurança da base de drogas ESC GRNOPC1 em pacientes com completa lesão medular espinal classificada pela American Spinal Injury Association (ASIA). O tratamento é baseado em um estudo demonstrando que ratos que receberam hESC derivados de células progenitoras oligodendrocyte apresentaram maior remielinização e melhorou substancialmente a capacidade de locomoção 7 dias após a lesão da medula espinal. Mais estudos com CES serão iniciados caso este estudo mostrar-se seguro em pacientes com lesão medular. O FDA está dando um grande passo para a aprovação deste estudo, pois o maior cuidado deve ser tomado para garantir a segurança do paciente. Assim, ASC tornaram-se mais e mais atraente como alternativa ao CES terapia baseada em células.

Mecanismo molecular

As células tronco podem atuar mediante a ação de moléculas sinalizadoras, que são chamados de fatores (crescimento, diferenciação, transcrição), que informam a célula o momento em que ela deve ser ativada para iniciar o processo. Uma cascata de reações intracelulares ocorrem, fazendo com que a célula tronco seja "despertada" de seu estado de latência e passe então para uma fase onde o ciclo celular seja ativado. Os fatores levam a célula a informação de crescimento, diferenciação ou transcrição.  Assim, a célula tronco passa então a se multiplicar e para isto, é necessário que ela entre no estágio de mitose até que outro fator, o de diferenciação atue e faça com que aquelas células filhas geradas na mitose possa então se diferenciarem, e não mais crescerem, no tipo de célula adequado, conforme o estimulo dos fatores atuantes. A figura abaixo, mostra como acontece, exemplificando as células da medula óssea que formam o sangue e os estímulos em cada uma.

Nesta figura, estão representadas as fases de cada estágio da hematopoiese como forma de expressar a ação molecular do desenvolvimento de uma stem cell. Além disto, em cada fase, há um ou vários fatores que estimulam as células em cada estágio até o último, quando é uma célula madura.

Bibliografia

 - LEEB, C.; JURGA, M.; McGUCKIN, M.; MORIGGL, R.; KENNER, L. Promising New Sources for Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Rev and Rep 6:15–26, 2010.

 - ROSS, M. H. Histology: a text and atlas - 2ª edition Willians & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1992.

 - GANONG, W. F. Review of Medical Physiology - 22ª edition The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

 - McPHEE, S. J.; GANONG, W. F. Fisiopatologia da Doença: uma introdução à medicina Clínica. 5ª edição McGRAW-HILL- LANGE - 2007.

UMA SINALIZAÇÃO PARA A MORTE CELULAR - APOPTOSE EM CARDIOMIÓCITOS

A apoptose é conceituada pelos livros texto básicos como sendo “a morte programada da célula”. De fato é, mas, esta programação é desenvolvida por meio de uma complexa rede de sinalização que pode levar uma célula, neste caso, um cardiomiócito, à morte. Certamente, existem estímulos que induzem a célula a desenvolver progressivamente a cascada sinalizadora que leve-a à apoptose. Vejamos como isto ocorre: Primeiramente é necessário um estímulo extrínseco, ou exógeno como isquemia aguda, sobrecarga de pressão intraventricular, fatores neurohumorais, e stress oxidativo, onde um número substancial de genes e seus produtos (mais de 100) são alternativamente regulados ativando-se ou inativando-se, desta forma, mantendo a célula em estado de sobrevida. O fato é que, estes estímulos lesivos, acionam genes que são chamados pró apotóticos – BAD, BAX – e que são regulados pelos genes anti apoptóticos – BCL-2, BCL-XL, Inibidores da Caspase, AKT, c-FLIP, ARC, IAPs, AIF. Os genes pró apoptóticos acabam por induzir a célula à apoptose, iniciando com o estímulo exógeno que reflete no armazém de cálcio da célula, o retículo sarcoplasmático, onde uma proteína, a calcineurina ativa o BAD que é direcionado à mitocôndria para estimular o citocromo C. O citocromo C é um componente ativo durante o metabolismo celular que ocorre dentro da mitocôndria, é também o responsável por ativar uma via apoptótica irreversível, ancorada na caspase 3, por meio da caspase 9 e esta por sua vez, por meio da APAF-1. Da mitocôndria também parte o fator indutor da apoptose (AIF) que aciona diretamente proteínas fragmentadoras do DNA (ICAD/CAD). Por outro lado, um outro estímulo extra celular, iniciado pela ligação de citocinas – FAS-L e TNF-α – ao receptor celular denominado “receptor de morte”. Uma vez ativado por indução, este receptor ativa uma cascata de proteínas intracelulares onde estas determinam e executam a apoptose. FADD –caspase 8 – caspase 3 – ICAD/CAD e fragmentação do DNA. Desta via do receptor de morte, parte uma outra via, que leva a mediação para a mitocôndria e ativa o citocromo C e volta ao mesmo destino já descrito (fig. 1).

Bibliografia
 
 - TAKEMURA, G.; FUJIWARA, H. Role apoptosis in remodeling after myocardial infarction. Pharm Therap 104, 1-16, 2004.
 - REIS JUNIOR, D. Figura - Material instrucional - 2010.

EMBOLIA PULMONAR AGUDA - ATUALIZAÇÃO DA FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA.

A embolia pulmonar deve ser suspeitada em todos os pacientes que apresentam dor torácica ou agravamento de dispnéia, ou hipotensão sustentada sem uma causa alternativa óbvia. No entanto, o diagnóstico é confirmado pelo teste objetivo em apenas cerca de 20% pacientes. Esse percentual é ainda menor em alguns países, como Estados Unidos, onde o limite para realizar um procedimento que chegue até embolia pulmonar é particularmente baixo.

Diagnóstico
A complementação diagnóstica deve ser adaptada à gravidade do quadro clínico, com base em saber se a condição do paciente está hemodinamicamente estável ou instável. Em pacientes com estabilidade hemodinâmica, o diagnóstico de embolia pulmonar deve seguir um avante ao diagnóstico sequencial constituído de avaliação da probabilidade clínica, testes D-dímero e (se necessário) tomografia computadorizada com multidetectores (CT) ou ventilação-perfusão de varredura. O uso do teste dímero-D é de valor limitado em pacientes com alta probabilidade clínica de embolismo.  pulmonar. A especificidade de um nível de D-dímero aumentado é reduzida em pacientes com câncer, mulheres grávidas e pacientes idosos hospitalizados. A maioria dos pacientes hospitalizados não devem ser submetidos a testes de D-dímero, quando houver suspeita de embolia pulmonar. A avaliação da probabilidade clínica com base na apresentação clínica e fatores de risco, de forma implícita feita de acordo com a avaliação clínica ou explicitamente, por meio de regras de decisão clínica, classifica os pacientes com suspeita de embolia pulmonar em várias categorias de pré-teste de probabilidade. A probabilidade clínica impulsiona o avanço do diagnóstico e facilita a interpretação dos testes diagnósticos.

Terapêutica
Pacientes com embolia pulmonar aguda correm o risco de eventos tromboembólicos recorrentes, principalmente à segunda embola pulmonar O risco de embolia pulmonar recorrente é inferior a 1% ao ano, enquanto nos pacientes que recebem terapia anticoagulante, o risco é de 2 a 10% ao ano após a interrupção de tais fatores de risco para terapia de recorrência. Incluem sexo masculino, idade avançada, e embolia pulmonar idiopática provocada ou não  (ie, que ocorrem na ausência de qualquer fator de risco identificável para tromboembolismo venoso). A frequência de embolia pulmonar não provocada pode ser tão alta quanto 50% entre os pacientes com embolia pulmonar. O risco de recorrência é particularmente elevado entre os pacientes com câncer. O risco de recorrência é de cerca de 3% ao ano entre os pacientes nos quais o primeiro fator de risco temporário para embolia pulmonar foi associado a um  ou mais riscos, tais como cirurgia de grande porte, imobilização por causa de uma doença aguda médica ou trauma. O tratamento pode e deve ser feito com duração da anticoagulação a longo prazo, deve ser baseada no risco de recorrência após a interrupção do tratamento com antagonistas da vitamina K, o risco de hemorragia durante o tratamento, e a preferência do paciente. Em pacientes com embolia pulmonar secundária a uma terapia (reversível), os antagonistas da vitamina K devem ser administrados por 3 meses. Pacientes com embolia pulmonar provocada, pessoas com câncer e aqueles com embolia pulmonar provocada recorrentes são potenciais candidatos à anticoagulação por tempo indeterminado, com reavaliação periódica das probabilidades na relação risco-benefício. Warfarina intensidade convencional (INR alvo 2,0-3,0) é recomendado durante o primeiros 3 a 6 meses após o evento agudo, após um curso inicial de intensidade convencional à terapia com warfarina, a terapia com warfarina de baixa intensidade (INR-alvo de 1,5 a 1,9) pode ser uma option. Heparinas de baixo peso molecular devem ser escolhidos em detrimento da warfarina para a terapia de longo prazo em pacientes com cancer e mulheres grávidas. Anticoagulantes novos com efeito mais previsíveis e interações medicamentosas reduzidas, em comparação com a warfarina, estão atualmente sob a investigação para o tratamento de tromboembolismo venoso (NCT00643201 [ClinicalTrials .] gov, NCT00633893 ClinicalTrials.gov [], NCT00986154 ClinicalTrials.gov [], NCT00439777 ClinicalTrials.gov [], NCT00440193 ClinicalTrials.gov [], NCT00439725 ClinicalTrials.gov [], e NCT00680186 [ClinicalTrials.gov]). Esses agentes não necessitam acompanhamento laboratorial. Etexilato, um agente de antitrombina oral administrado em doses fixas, tem se mostrado tão eficaz e seguro quanto a warfarina para o tratamento do tromboembolismo venoso. 

Fisiopatologia da Embolia Pulmonar Aguda
Recordando, êmbolo deriva de uma palavra grega " έμβολο - embolon ou do latin " embòlus - êmbolus "; É o deslocamento de coágulo, trombo ou placa ateromatosa dentro do sistema circulatório, desde o seu local de origem até as mais estreitas circunferências dos vasos, onde promovem obstrução.  Subentende-se, então, que houve uma ejeção, um delocamento, uma projeção de um trombo dentro do sistema circulatório provocando a obstrução do vaso em determinado local. Dentre todos os tipos de embolia, a mais comum é a tromboembolia pulmonar, em que os trombos, principalmente das extremidades inferiores, migram para a circulação pulmonar por várias causas etiológicas: cirurgia cardíaca, neurocirurgia, manipulação de catéteres venosos centrais, trabalho de parto ativo, fratura de ossos longos, lipoaspiração, linfangiografia, endocardite, tromboflebite, carcinoma de célula renal com invasão de veia cava. têm como fatores de risco, estase venosa aumentada, coagulabilidade aumentada.  Estes trombos são compostos por uma massa friável de fibrina, com muitos eritrócitos e um pouco de leucócitos e plaquetas aleatoriamente embaraçadas na matriz. As causas mais importantes da modificações fisiológicas que estão diretamente relacionadas com a embolia pulmonar são: (1) alterações hemodinâmicas - aumento da resistência pulmonar vascular com obstrução vascular e vasoconstrição mediada por 5-HT e TXA2; (2) alterações na relação ventilação/perfusão - aumento do espaço morto alveolar, obstrução vascular, perfusão aumentada das unidades pulmonares com alta relação V/Q - Hipoxemia, que também aumenta a perfusão das unidades pulmonares com baixa relação V/Q, Shunt direita-esquerda, redução do DC e redução na PO2 do sangue venoso; (3) controle ventilátório - hiperventilação, estimulação reflexa dos receptores para irritantes; (4) trabalho da respiração - há resistência das vias respiratórias aumentada, diminuição da complacência pulmonar, broncoconstrição reflexa e perda do surfactante com edema pulmonar e hemorragia.

Bibliografia

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