DESEMPENHO CONTRÁTIL DO CORAÇÃO - PRÉ-CARGA / PÓS-CARGA: AQUILO QUE NÃO SE APRENDE EM SALA DE AULA.

Mecanismo de Frank-Starling, Contratilidade e Frequência Cardíaca são 3 determinantes principais que regulam o desempenho do músculo cardíaco. Isto envolve bases físicas, químicas, mecânicas e elétricas, que, em conjunto, harmonicamente, dentro de condições fisiológicas, perpetuam o bom funcionamento miocárdico. É interessante lembrar que dentro do ciclo cardíaco todos estes fenômenos estão ativamente presentes. No ciclo cardíaco normal, ocorrem as seguintes passagens: (1) Sístole atrial - após o enchimento atrial e a corrente elétrica percorrer este tecido, há contração, o que implica na projeção de todo seu conteúdo para os ventrículos; (2) Contração ventricular isovolumétrica - com o enchimento do ventrículo em duas fases: uma lenta e uma rápida, todas as válvulas (pulmonar, aórtica, tricúspide e mitral) estão fechadas no início de uma contração ventricular. O nome isovolumétrico é dado devido ao fato de que, neste momento, não há nenhuma alteração no volume ventricular, afinal, todas as válvulas estão fechadas, mas o miocárdio está em fase de contração, até que a pressão dentro dos ventrículos superem a pressão que está nos vasos de saída dos mesmos (artéria pulmonar p/ ventrículo direito; aorta p/ ventrículo esquerdo). Assim quando há uma superação do gradiente pressórico entre ventrículo e vasos de saída, as válvulas pulmonar e aórtica se abrem, iniciando uma nova fase do ciclo, a (3) fase de ejeção ventricular, ou sístole ventricular - o conteúdo ventricular é propelido para seus vasos de saída (pulmonar e aorta). Com isto, o bojo ventricular está apto para receber um novo volume, agora, após o (4) relaxamento ventricular isovolumétrico - que consiste na fase onde todo o miocárdio ventricular se relaxa, porém, com todas as válvulas fechadas novamente, isto é, sem alterar o volume, até que ao se abrirem, as válvas tricúspide e mitral promovem a (5) fase de enchimento ventricular, até que uma nova fase sistólica dos átrios seja novamente deflagrada, iniciando um novo ciclo (figura 1).

Figura 1. Ciclo Cardíaco mostrando suas 5 fases - Sístole Atrial, Contração Ventricular Isovolumétrica, Ejeção Ventricular ou Sístole Ventricular, Relaxamento Ventricular Isovolumétrico, Enchimento Ventricular. Além disto, estão representadas as curvas de pressão na aorta, pressão no ventrículo e volume ventricular, correspondentes ao momento em que cada evento ocorre.  No enchimento ventricular esquerdo, nota-se no último desenho esquemático na base da figura, da direita para a esquerda, que o ventrículo esquerdo está com a cavidade mais aberta em relação à figura anterios à ela. Isto é a pós-carga ou um estresse na parede do ventrículo, provocado pelo volume que é abrigado nesta cavidade.

Dentro do ciclo cardíaco, todos os eventos ocorrem tanto no ventrículo direito como no ventrículo esquerdo, contudo, os eventos que ocorrem do lado esquerdo são vistos como mais importantes. A razão disto está baseada no grau funcional do ventrículo esquerdo, dado que esta é a câmara que propulsiona o sangue que irá percorrer todo o organismo.

Pré-carga

Pode ser definida como a carga antes do início da contração ou estresse na parede ventricular por conta do volume, no final da diástole. Ao se encher, o ventrículo se distende por causa do volume de sangue que recebe. Esta distenção é a pré-carga e ela pode variar conforme o volume que o ventrículo abrigar - retorno venoso (figuras 1 e 2).

Figura 2. À esquerda, mostrando a fase de ejeção ou sístole, onde o sangue contido no VE é expulso para aorta pela força ou tensão exercida na parede do ventrículo. À direita, mostrando que durante o enchimento ventricular, o volume de sangue promove uma força sobre a parede do ventrículo, fazendo com que esta seja distendida. Isto é a Pré-Carga.

Este aumento progressivo ou aumento da pré-carga é um importante determinante da tensão que será gerada posteriormente, durante a fase de ejeção. Do ponto de vista molecular, há importante participação dos íons Ca2+, das proteínas contráteis - actina e miosina - e do grau em que ocorre este estiramento. O que rege a Lei de Starling, diz que, o estiramento da fibra deve estar entre 2,1 a 2,3µ para que a tensão gerada durante a sístole seja capaz de superar eficientemente a pós-carga, isto é, a resistência à saída de sangue do ventrículo para a aorta, dada pela pressão aórtica (figura 3).

Figura 3. Fotomicrografia de um sarcômero, a unidade funcional de uma fibra muscular cardíaca, evidenciando os miofilamentos. A actina e a miosina são as proteínas contráteis mais importantes dentro do sarcômero e o estiramento durante a diástole deve estar em 2,1 e 2,3µ para que, por meio do comprimento ótimo, o desempenho do miocárdio seja eficaz.

Pós-carga

É a resistência que a aorta oferece à saída de sangue a partir do ventrículo esquerdo, isto é, uma carga a qual a força miocárdica e a pressão ventricular devem superar para que o sangue seja ejetado. Quanto maior for a pós-carga, maior deverá ser a força que o miocárdio deverá exercer para vencê-la. Contudo, quando o volume diastólico aumentar, a pré-carga aumenta e isto reflete positivamente no aumento da tensão gerada. É a eficiência do desempenho miocárdico, ou propriamente, o mecanismo de Frank-Starling. Em suma, quando o ventrículo se distende mais, sua força contrátil é maior. O volume do VE aumenta, a distensibilidade aumenta, a contratilidade aumenta.

  Bibliografia

 - BRAUNWALD, E. Normal and abnormal circulatory function in: Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 5th edition. W. B. Sauders company, Phyladelphia.Pennsylvania, USA.  360-393, 1997.

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 - GANONG, WF.  O coração como uma bomba in: Fisiologia médica, 22ª edição, Mcgraw-Hill-LANGE, 505-514, 2007.

CÉLULAS TRONCO: UM PESADELO NO PASSADO, UM SONHO DO PRESENTE E A SOLUÇÃO PARA O FUTURO.

Células tronco (stem cell) são aquelas, indiferenciadas, capazes, em potencial, de produzirem qualquer tipo de célula. São, por este motivo, também denominadas de pluripotenciais ou totipotenciais.  Os dois tipos arcaicos de células tronco de mamíferos são: células tronco embrionárias (CES), que são derivadas de blastocistos, e adulto, células tronco (ASC), encontradas em tecidos adultos. A célula tronco pluripotente induzida (iPS) é a que induz novo tipo de célula, que surge por uma reprogramação epigenética, baseada na ação do fator de transcrição atuante no momento da sinalização celular que irá induzir esta diferenciação. As células tronco podem ser discriminadas com base em seu potencial de diferenciação: Células tronco totipotentes podem dar origem a uma viável, organismo inteiro, bem como para as células dos três folhetos embrionários (endoderma, ectoderma e mesoderma). Somente ovócitos fertilizados e as poucas primeiras fases de divisão celular, até o estágio de 8 células são consideradas totipotentes.

• As células tronco pluripotentes podem originar todos os tipos de células derivadas de três camadas germinativas, mas não para um organismo funcional. ESCs e células iPS são consideradas pluripotentes. Se ASC são verdadeiramente pluripotentes, é uma questão polêmica que ainda está em debate científico.

• Estas células podem produzir apenas um número limitado de tipos celulares, normalmente os de família estreitamente relacionadas de células. Como exemplo, a células tronco hematopoiéticas só podem dar origem à células do sistema hematopoiético (por exemplo, mastócitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas, hemácias e linfócitos), não podendo originar uma célula muscular.

• Onipotente células tronco não podem produzir qualquer tipo de célula que não seja em si, mas têm a capacidade de auto-renovação. As células estaminais musculares, por exemplo, são onipotentes.

Aplicabilidade terapêutica da CES

Com base em sua plasticidade e potencial de desenvolvimento,  as CES aumentaram a esperança em fornecer novas abordagens terapêuticas na medicina regenerativa e no processo de reparação tecidual. Até agora, não existe um único tratamento aprovado proveniente de CES, enquanto ASC e as células estaminais do cordão umbilical têm sido usadas com sucesso para tratar várias doenças. Recentemente nos E.U.A., a Food and Drug Administration (FDA) concedeu autorização para o primeiro estudo mundial de células tronco embrionárias humanas (hESC) baseados na terapêutica no homem. A empresa de biotecnologia Geron planeja multicentro de experimentação que é projetado para estabelecer segurança da base de drogas ESC GRNOPC1 em pacientes com completa lesão medular espinal classificada pela American Spinal Injury Association (ASIA). O tratamento é baseado em um estudo demonstrando que ratos que receberam hESC derivados de células progenitoras oligodendrocyte apresentaram maior remielinização e melhorou substancialmente a capacidade de locomoção 7 dias após a lesão da medula espinal. Mais estudos com CES serão iniciados caso este estudo mostrar-se seguro em pacientes com lesão medular. O FDA está dando um grande passo para a aprovação deste estudo, pois o maior cuidado deve ser tomado para garantir a segurança do paciente. Assim, ASC tornaram-se mais e mais atraente como alternativa ao CES terapia baseada em células.

Mecanismo molecular

As células tronco podem atuar mediante a ação de moléculas sinalizadoras, que são chamados de fatores (crescimento, diferenciação, transcrição), que informam a célula o momento em que ela deve ser ativada para iniciar o processo. Uma cascata de reações intracelulares ocorrem, fazendo com que a célula tronco seja "despertada" de seu estado de latência e passe então para uma fase onde o ciclo celular seja ativado. Os fatores levam a célula a informação de crescimento, diferenciação ou transcrição.  Assim, a célula tronco passa então a se multiplicar e para isto, é necessário que ela entre no estágio de mitose até que outro fator, o de diferenciação atue e faça com que aquelas células filhas geradas na mitose possa então se diferenciarem, e não mais crescerem, no tipo de célula adequado, conforme o estimulo dos fatores atuantes. A figura abaixo, mostra como acontece, exemplificando as células da medula óssea que formam o sangue e os estímulos em cada uma.

Nesta figura, estão representadas as fases de cada estágio da hematopoiese como forma de expressar a ação molecular do desenvolvimento de uma stem cell. Além disto, em cada fase, há um ou vários fatores que estimulam as células em cada estágio até o último, quando é uma célula madura.

Bibliografia

 - LEEB, C.; JURGA, M.; McGUCKIN, M.; MORIGGL, R.; KENNER, L. Promising New Sources for Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Rev and Rep 6:15–26, 2010.

 - ROSS, M. H. Histology: a text and atlas - 2ª edition Willians & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1992.

 - GANONG, W. F. Review of Medical Physiology - 22ª edition The McGraw-Hill Companies, Inc. 2005.

 - McPHEE, S. J.; GANONG, W. F. Fisiopatologia da Doença: uma introdução à medicina Clínica. 5ª edição McGRAW-HILL- LANGE - 2007.

UMA SINALIZAÇÃO PARA A MORTE CELULAR - APOPTOSE EM CARDIOMIÓCITOS

A apoptose é conceituada pelos livros texto básicos como sendo “a morte programada da célula”. De fato é, mas, esta programação é desenvolvida por meio de uma complexa rede de sinalização que pode levar uma célula, neste caso, um cardiomiócito, à morte. Certamente, existem estímulos que induzem a célula a desenvolver progressivamente a cascada sinalizadora que leve-a à apoptose. Vejamos como isto ocorre: Primeiramente é necessário um estímulo extrínseco, ou exógeno como isquemia aguda, sobrecarga de pressão intraventricular, fatores neurohumorais, e stress oxidativo, onde um número substancial de genes e seus produtos (mais de 100) são alternativamente regulados ativando-se ou inativando-se, desta forma, mantendo a célula em estado de sobrevida. O fato é que, estes estímulos lesivos, acionam genes que são chamados pró apotóticos – BAD, BAX – e que são regulados pelos genes anti apoptóticos – BCL-2, BCL-XL, Inibidores da Caspase, AKT, c-FLIP, ARC, IAPs, AIF. Os genes pró apoptóticos acabam por induzir a célula à apoptose, iniciando com o estímulo exógeno que reflete no armazém de cálcio da célula, o retículo sarcoplasmático, onde uma proteína, a calcineurina ativa o BAD que é direcionado à mitocôndria para estimular o citocromo C. O citocromo C é um componente ativo durante o metabolismo celular que ocorre dentro da mitocôndria, é também o responsável por ativar uma via apoptótica irreversível, ancorada na caspase 3, por meio da caspase 9 e esta por sua vez, por meio da APAF-1. Da mitocôndria também parte o fator indutor da apoptose (AIF) que aciona diretamente proteínas fragmentadoras do DNA (ICAD/CAD). Por outro lado, um outro estímulo extra celular, iniciado pela ligação de citocinas – FAS-L e TNF-α – ao receptor celular denominado “receptor de morte”. Uma vez ativado por indução, este receptor ativa uma cascata de proteínas intracelulares onde estas determinam e executam a apoptose. FADD –caspase 8 – caspase 3 – ICAD/CAD e fragmentação do DNA. Desta via do receptor de morte, parte uma outra via, que leva a mediação para a mitocôndria e ativa o citocromo C e volta ao mesmo destino já descrito (fig. 1).

Bibliografia
 
 - TAKEMURA, G.; FUJIWARA, H. Role apoptosis in remodeling after myocardial infarction. Pharm Therap 104, 1-16, 2004.
 - REIS JUNIOR, D. Figura - Material instrucional - 2010.

EMBOLIA PULMONAR AGUDA - ATUALIZAÇÃO DA FISIOPATOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA.

A embolia pulmonar deve ser suspeitada em todos os pacientes que apresentam dor torácica ou agravamento de dispnéia, ou hipotensão sustentada sem uma causa alternativa óbvia. No entanto, o diagnóstico é confirmado pelo teste objetivo em apenas cerca de 20% pacientes. Esse percentual é ainda menor em alguns países, como Estados Unidos, onde o limite para realizar um procedimento que chegue até embolia pulmonar é particularmente baixo.

Diagnóstico
A complementação diagnóstica deve ser adaptada à gravidade do quadro clínico, com base em saber se a condição do paciente está hemodinamicamente estável ou instável. Em pacientes com estabilidade hemodinâmica, o diagnóstico de embolia pulmonar deve seguir um avante ao diagnóstico sequencial constituído de avaliação da probabilidade clínica, testes D-dímero e (se necessário) tomografia computadorizada com multidetectores (CT) ou ventilação-perfusão de varredura. O uso do teste dímero-D é de valor limitado em pacientes com alta probabilidade clínica de embolismo.  pulmonar. A especificidade de um nível de D-dímero aumentado é reduzida em pacientes com câncer, mulheres grávidas e pacientes idosos hospitalizados. A maioria dos pacientes hospitalizados não devem ser submetidos a testes de D-dímero, quando houver suspeita de embolia pulmonar. A avaliação da probabilidade clínica com base na apresentação clínica e fatores de risco, de forma implícita feita de acordo com a avaliação clínica ou explicitamente, por meio de regras de decisão clínica, classifica os pacientes com suspeita de embolia pulmonar em várias categorias de pré-teste de probabilidade. A probabilidade clínica impulsiona o avanço do diagnóstico e facilita a interpretação dos testes diagnósticos.

Terapêutica
Pacientes com embolia pulmonar aguda correm o risco de eventos tromboembólicos recorrentes, principalmente à segunda embola pulmonar O risco de embolia pulmonar recorrente é inferior a 1% ao ano, enquanto nos pacientes que recebem terapia anticoagulante, o risco é de 2 a 10% ao ano após a interrupção de tais fatores de risco para terapia de recorrência. Incluem sexo masculino, idade avançada, e embolia pulmonar idiopática provocada ou não  (ie, que ocorrem na ausência de qualquer fator de risco identificável para tromboembolismo venoso). A frequência de embolia pulmonar não provocada pode ser tão alta quanto 50% entre os pacientes com embolia pulmonar. O risco de recorrência é particularmente elevado entre os pacientes com câncer. O risco de recorrência é de cerca de 3% ao ano entre os pacientes nos quais o primeiro fator de risco temporário para embolia pulmonar foi associado a um  ou mais riscos, tais como cirurgia de grande porte, imobilização por causa de uma doença aguda médica ou trauma. O tratamento pode e deve ser feito com duração da anticoagulação a longo prazo, deve ser baseada no risco de recorrência após a interrupção do tratamento com antagonistas da vitamina K, o risco de hemorragia durante o tratamento, e a preferência do paciente. Em pacientes com embolia pulmonar secundária a uma terapia (reversível), os antagonistas da vitamina K devem ser administrados por 3 meses. Pacientes com embolia pulmonar provocada, pessoas com câncer e aqueles com embolia pulmonar provocada recorrentes são potenciais candidatos à anticoagulação por tempo indeterminado, com reavaliação periódica das probabilidades na relação risco-benefício. Warfarina intensidade convencional (INR alvo 2,0-3,0) é recomendado durante o primeiros 3 a 6 meses após o evento agudo, após um curso inicial de intensidade convencional à terapia com warfarina, a terapia com warfarina de baixa intensidade (INR-alvo de 1,5 a 1,9) pode ser uma option. Heparinas de baixo peso molecular devem ser escolhidos em detrimento da warfarina para a terapia de longo prazo em pacientes com cancer e mulheres grávidas. Anticoagulantes novos com efeito mais previsíveis e interações medicamentosas reduzidas, em comparação com a warfarina, estão atualmente sob a investigação para o tratamento de tromboembolismo venoso (NCT00643201 [ClinicalTrials .] gov, NCT00633893 ClinicalTrials.gov [], NCT00986154 ClinicalTrials.gov [], NCT00439777 ClinicalTrials.gov [], NCT00440193 ClinicalTrials.gov [], NCT00439725 ClinicalTrials.gov [], e NCT00680186 [ClinicalTrials.gov]). Esses agentes não necessitam acompanhamento laboratorial. Etexilato, um agente de antitrombina oral administrado em doses fixas, tem se mostrado tão eficaz e seguro quanto a warfarina para o tratamento do tromboembolismo venoso. 

Fisiopatologia da Embolia Pulmonar Aguda
Recordando, êmbolo deriva de uma palavra grega " έμβολο - embolon ou do latin " embòlus - êmbolus "; É o deslocamento de coágulo, trombo ou placa ateromatosa dentro do sistema circulatório, desde o seu local de origem até as mais estreitas circunferências dos vasos, onde promovem obstrução.  Subentende-se, então, que houve uma ejeção, um delocamento, uma projeção de um trombo dentro do sistema circulatório provocando a obstrução do vaso em determinado local. Dentre todos os tipos de embolia, a mais comum é a tromboembolia pulmonar, em que os trombos, principalmente das extremidades inferiores, migram para a circulação pulmonar por várias causas etiológicas: cirurgia cardíaca, neurocirurgia, manipulação de catéteres venosos centrais, trabalho de parto ativo, fratura de ossos longos, lipoaspiração, linfangiografia, endocardite, tromboflebite, carcinoma de célula renal com invasão de veia cava. têm como fatores de risco, estase venosa aumentada, coagulabilidade aumentada.  Estes trombos são compostos por uma massa friável de fibrina, com muitos eritrócitos e um pouco de leucócitos e plaquetas aleatoriamente embaraçadas na matriz. As causas mais importantes da modificações fisiológicas que estão diretamente relacionadas com a embolia pulmonar são: (1) alterações hemodinâmicas - aumento da resistência pulmonar vascular com obstrução vascular e vasoconstrição mediada por 5-HT e TXA2; (2) alterações na relação ventilação/perfusão - aumento do espaço morto alveolar, obstrução vascular, perfusão aumentada das unidades pulmonares com alta relação V/Q - Hipoxemia, que também aumenta a perfusão das unidades pulmonares com baixa relação V/Q, Shunt direita-esquerda, redução do DC e redução na PO2 do sangue venoso; (3) controle ventilátório - hiperventilação, estimulação reflexa dos receptores para irritantes; (4) trabalho da respiração - há resistência das vias respiratórias aumentada, diminuição da complacência pulmonar, broncoconstrição reflexa e perda do surfactante com edema pulmonar e hemorragia.

Bibliografia

 - AGNELLI, G. & BECATTINI, C. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. June, 30 - Review, 2010.
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DOR: ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS

Dor aguda: pode ser definida como um conjunto complexo de experiências sensitivas e emocionais desagradáveis em respostas  traumáticas, autonômicas, psicológicas, emocionais e comportamentais. Pode sempre ser produzida por um estímulo lesivo, mas pode atingir vias somáticas superficiais e profundas, vísceras e sistema nervoso periférico ou central. Dor Crônica é a que apresenta duração maior que 3 meses ou que é mantida após a resolução da doença. Nas estatísticas, a dor é um dos sintomas que mais levam pacientes à procura de hospitais e unidades básicas de saúde.

Fisiopatologia da Dor

Primeiramente, um sistema deve regular as sensações do organismo e é pelo sistema nervoso. É o sistema somatossensorial.  Este sistema contém vias que transmitem informações de toque, pressão, temperatura, dor, vibração, posição e movimentação de partes do corpo. As fibras da dor, entram no mesencéfalo e projetam-se para à amígdala e córtex límbico. Pode-se dizer que o fator emocional da dor é produzido também nesta região. A medula espinhal atua como via de ativação entre as conexões que enviam e recebem os sinais dolorosos e ativam outras vias de retração que geram reflexo em resposta à dor. Terminações livres das fibras C não mielinizadas e fibras Aδ mielinizadas finas da pele transmitem informações sensoriais em resposta aos estímulos químicos, térmicos e mecânicos. Entretanto, distúrbios inflamatórios também sensibilizam vias aferentes sensoriais profundos e assim, provocam dor oriunda de estimulos mecânicos. A sensibilização da dor pode ocorrer quimicamente ou pelo menos se potencializada por meios químicos, principalmente pela bradicinina, prostaglandinas e leucotrienos (fig.1).

Na maior parte das ocorrências dolorosas crônicas, já não há presença de componentes químicos, senão da prostaglandina PGI2 e em menor grau PGE2. Contudo, parte dos estímulos podem ser deflagrados pelo estímulo das vias aferentes, sem a presença de substâncias potencializadoras da dor. As prostaglandinas que atuam como triggers de dor são oriundas do catabolismo do ácido araquidônico ou araquidonato, que sob ação das enzimas ciclooxigenases 1 - constitutiva -  e ciclooxigenases 2 - indutiva -  geram as PGI2, que tem como principais funções: hiperalgesia, vasodilatação e antiagregante plaquetária. Há um limiar de dor que, em presença de PGI2 acaba por diminuir ocasionando maior potencialização da sensação dolorosa. Este limiar é geralmente modulado ou aumentado, quando sofrem interferências dos antinflamatórios não esteroidais. Estes, atuam bloqueando a COX1 e COX2, consequentemente inibindo a formação de PGI2 e aumentando o limiar doloroso (fig.2).

Figura 1. Mostra esquematicamente os estímulos fisiológicos e patológicos que induzem e conduzem dor.

Figura 2. Limiar de dor. Quanto maiores os níveis de PGI2, menor se torna o limiar, portanto, mais sensibilidade e maior a dor. O inverso, quanto menores os níveis de PGI2, maior se torna o limiar, portanto, menor é a sensibilidade à dor.

Bibliografia

McPHEE, SJ.; GANONG, WF. Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina clinica. 5ª Ed. McGraw-Hill - LANGE, 2007.

GANONG, W. F. Review of Medical Physiology - 22ª edition The McGraw-Hill Companies, Inc - LANGE. 2005.

SAKATA, RK.; ISSY, AM.; GAZI, MCB. Dor aguda; SAKATA, RK.; ISSY, AM. Principais síndromes dolorosas crônicas, in: CLÍNICA MÉDICA - LOPES, AC.; JOSÉ, FF.; LOPES, RD. ED. MANOLE. Série Nestor Schor.  2007.

VANE, et al Cyclooxygenases 1 and 2. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 38:97-120. 1998.

MAYYAS, F.; FAYERS, P.; KAASA, S.; Dale, O. A Systematic Review of Oxymorphone in the Management of Chronic Pain. J Pain Symptom Manage, 39:296-308, 2010.

REIS JUNIOR, D. (Figura 2) - Eicosanóides, AINES e Inflamação. Material didático Instrucional, 2009.

FEBRE - ABSTRACT DA FISIOPATOLOGIA

A febre é uma manifestação que desperta atenção de pacientes e profissionais da saúde. Está presente em vários tipos de distúrbios, mas principalmente, entre as infecções e processos inflamatórios, muitas vezes, independentes de infecções. Até certo ponto, é considerada um mecanismo benéfico, que auxilia na monitoração do estado de um paciente. Conceitualmente, a febre é o aumento da temperatura basal corporal. É um sinal de que alterações na homeostasia dos processos de liberação de calor corporal estão se intensificando e se desajustando. Mais comumente, quando falamos de febre, falamos de inflamação, não só pela manifestação do aumento da temperatura corporal, mas também, pela presença de substâncias importantes que são o gatilho inicial e a amplificação do estado inflamatório. Algumas citocinas - IL-1, IL-6 e TNF-alfa - são produzidas por leucócitos, além de outras células, liberadas na circulação sanguínea e se espalham pelo organismo. Ambas produzem febre ao interagirem com seus respectivos receptores vasculares no centro termorregulador do hipotálamo, popularmente faz-se analogia denominando-o termostato. A IL-1 pode também ser induzida pela IL-6, o que leva à fase aguda da inflamação e isto leva a transmitir a informação ao hipotálamo anterior, passa pelo hipotálamo posterior, até o centro vasomotor. Isto resulta estimulação simpática e vasoconstrição cutânea e por conseguinte redução da dissipação do calor = febre.

Figura 1 - Mostra os mecanismos, reações e os efeitos provocados pela febre e seus mediadores bioquímicos.

Figura 2 - Representa os participantes da inflamação aguda.

Esta é a fisiopatogenia da febre:

infecções, toxinas, imunocomplexos, neoplasias culminam com altos níveis de IL-1, TNF-alfa e IL-6. Esta última, por sua vez ativa o hipotálamo, juntamente com as prostaglandinas (E), ativam o centro vasomotor. Por conseguinte, há ativação simpática, vasoconstrição cutânea e diminuição da dissipação do calor, isto é febre.

Recomendações em caso de febre: beber muito líquido, monitorar constantemente, não é necessário pânico e nem medidas medicamentosas com afobação; afira a temperatura, se mais de 36,5 º C, um bom banho e em caso de persistência, algumas gotinhas de antitérmico e procurar ajuda médica, em caso de a febre não baixar com todas estas medidas.

Bibliografia:

ROBBINS. Inflamação e reparação in: Patologia estrutural e funcional 5ª edição, Guanabara Koogan, 45-83, 1985.

GANONG, WF; Regulação central da função viceral in: Fisiologia médica, editora McGrawHill, 20ª edição, 209-230, 2005.

McPHEE, SJ.; GANONG, WF.; Distúrbios do pâncreas exócrino in: Fisiopatologia da doença: uma introdução à medicina clínica, editora mcGrawHill, 5ª edição, 367-388, 2007.

DIABETES - FISIOPATOLOGIA E ETIOPATOGENIA

Diabetes mellitus tipo 1 - geralmente associado ao tipo de doença auto-imune (doença auto-imune): Está fortemente associado ao complexo HLA, desenvolvendo-se quase exclusivamente em indivíduos que possuem predisposição em  expressar moléculas  geradoras da resposta imune, denominadas DR3 ou DR4 ou ambas. Há forte ligação na expressão destas moléculas relacionadas ao gene DQB, o qual possui alelos DQB1-0302 e DQB1 0201. Estas moléculas são as responsáveis por predispor um indivíduo ao DMT1 enquanto o alelo DQB1-0602 é eminentemente um gene protetor que atua como modulador. NE verdade, predisposição genética múltipla é um fator importantemente contribuinte e necessário, mas não suficiente para causar a doença. Outros fatores como os ambientais (ainda pouco definidos) estão relativamente associados e podem dar início ao processo autoimune nas células β, engatilhando o desenvolvimento da doença. Ainda, dentro do contexto imune, uma insulite oriunda de etiologia viral ou tóxica pode atingir células β de forma progressiva cansando destruição das células β pancreáticas. A intensidade da resposta imunológica seria determinada pelos genes HLA que conferem susceptibilidade ou proteção e pelo nível de resposta em citocinas, que também pode ser geneticamente determinada. A insulite é um processo inflamatório que leva à destruição das células β envolve a imunidade celular e com isto, consequentemente há manifestação de linfócitos T (“helper”, citotóxico/supressor, células “natural killer – NK”) que interagem com células apresentadoras de antígeno (neste caso, as células β), o que culmina com a secreção de citolisinas e certamente ao processo de apoptose das células β. Adicionalmente, macrófagos presentes neste processo inflamatório produzem e liberam citocinas: IL-1 e TNFα, cujos efeitos destrutivos sobre as células β são iminentes. Potencialmente favorável, os efeitos lesivos da IL-1 sobre as células β podem ser mediados pelos radicais livres derivados do oxigênio devido ao fato de células β  pancreáticas serem extremamente sensíveis a ação de radicais livres, incluindo os ânions superóxidos, o peróxido de hidrogênio e os radicais hidroxilas. As ações da IL-1 sobre as células β são muito potenciadas pelo TNF-α e INF-γ e pela estimulação da atividade secretória das células β. Em um primeiro momento , embora a massa de células β diminua, a reserva funcional de células β ainda permanece suficiente para a manutenção de níveis normais de glicemia. Contudo, o processo auto-imune e lesivo às células β é continuamente progressivo, e a perda destas é agora de tal grandeza que causa diminuição de secreção de insulina ao estímulo com glicose e finalmente altera o teste oral de tolerância à glicose (TOTG ou GTT). Como a destruição das células β é contínua, os níveis glicêmicos em estado de jejum se elevam e o diabetes se manifesta clinicamente.

Diabetes tipo 2 - conceituada como doença ou síndrome frequentemente associada à forte predisposição de cunho genético. Segundo alguns estudos épidemiológicos, a estatística diz que 38% dos irmãos e um terço dos filhos de diabéticos tipo 2 têm diabetes ou tolerância à glicose diminuída (TGD) e a concordância de DMT2 entre gêmeos monozigóticos é em torno de 70 a 80%. Há certa polêmica quando se discute os aspectos genéticos desta forma de diabetes, sendo considerada  de forma complexa e muito provavelmente poligênica. Isto ainda necessita de maiores esclarecimentos científicos e um concenso clínico bem definido, fatos estes que estão ainda distantes de ocorrer. Duas ocorrências importantes são indiscutíveis no que tange aos desajustes que manifestam o DMT2: (1) resistência à insulina e (2) deficiência de secreção de insulina. Certamente, manifestações genéticas podem ser influenciadas pelos fatores ambientais, mas as manifestações importantes ocorrem em indivíduos que apresentam predisposição genética sensível aos fatores ambientais. Assim, o risco de desenvolver o DMT2 aumenta, principalmente à medida com que ocorre o avanço da idade, da obesidade central e com o sedentarismo.

Fisiopatologia

Os níveis de glicose sérica são normalmente mantidos numa faixa relativamente estreita, aproximadamente entre 70 e a 99 mg/dL, levando em conta, as variações que ocorrem entre a glicose que chega e a que deixa a célula após refeições e durante exercício físico. De grande importância, o organismo realiza a manutenção dos níveis glicêmicos de forma  importante para a sobrevivência. Esta manutenção na faixa de normalidade é de fundamental importância e para isto é indispensável a atuaçlão do sistema hormonal. De um lado a insulina - ação regulatória - do outro, o glucagon, as catecolaminas, o cortisol e o hormônio do crescimento - GH - ação contra regulatória. A insulina liberada nos períodos pós prandiais pelos níveis aumentados de glicose sérica e o glucagon nos períodos de jejum, pelos niveis diminuídos de glicose sérica. A glicose, principalmente, mas também por aminoácidos,  ácidos graxos livres, as sulfoniluréias e as glinidas São substâncias que estimulam a liberação de insulina pelas células β. A glicose é transportada de forma eficaz para o interior das células β pelo transportador GLUT2. Em seguida é fosforilada em glicose-6P pela glicokinase, que é considerada o sensor de glicose para as células β. A glicose-6P é oxidada e com isto há aumento dos níveis intracelulares da relação ATP/ADP que promovem o fechamento dos canais de K+ quimicamente regulados sensíveis ao ATP das células β. Há então desporalização da membrana destas células com abertura dos canais de Ca++ voltagem dependentes, aumento da concentração do Ca++ intracelular, e o Ca++ atua como 2º mensageiro promovendo a ativação de kinases, com expulsão dos grânulos secretores e liberação de insulina na forma; pró insulina → insulina + peptídeo C. A secreção de insulina é bifásica. Nos primeiros 10 minutos após o estímulo, sendo aguda e de curta duração inicia-se a ocorrência da primeira fase que é constituída pela insulina pré-formada. É de fundamental importância para o controle dos níveis glicêmicos pós-prandiais e é a primeira a ser alterada no DM. Persistindo o estímulo glicêmico, ocorre a 2a fase, que é menos intensa e mais prolongada. O receptor da insulina é um hétero-tetrâmero constituído de duas subunidades α, extracelulares e duas subunidades β, transmembrana celulares e intracelulares: β-α-α- β. A ação da insulina começa com sua ligação às subunidades α, que muda de conformação e ativa a subunidade β, que é uma tirosina kinase. Assim, inicia-se a transdução de sinais com a  fosforilação em cascata de substratos e enzimas, que culmina com as ações da insulina: anabolismo, estímulo do transporte da glicose pelo GLUT4 (músculo, tecido adiposo), crescimento celular. As principais ações metabólicas da insulina são: estimular a captação de glicose e sua utilização produzindo energia por meio da oxidação da glicose ou o que chamamos de glicólise e/ou armazenando-a na forma de glicogênio por meio do processo denominado glicogenogênese, por, atualmente modificado para glicogênese e, síntese de triglicerídeos por meio do processo de lipogênese; estimular o depósito de AGL no tecido adiposo; estimular a captação de aminoácidos e a síntese protéica. As células α são estimuladas quando os níveis glicêmicos estão abaixo do limite inferior de normalidade, < 70 mg/dl (jejum), por aminoácidos e por vários hormônios: catecolaminas, cortisol, GH, β-endorfina, vasopressina. A insulina, exerce efeito inibitório sobre a secreção de glucagon. O glucagon é então liberado na circulação e, sem necessitar de transportador, atinge seus receptores nos órgãos-alvo. A ligação glucagon receptor causa acúmulo citoplasmático de AMPc e Ca++. Os efeitos do glucagon ocorrem principalmente no metabolismo intermediário hepático por meio dos segundos mensageiros antes citados, que ativam as proteínas kinases A e C. Estas kinases, por sua vez, afetam um amplo espectro de processos enzimáticos, incluindo ativação da glicogenólise e da neoglicogênese com aumento da produção hepática de glicose, cetogênese pelo fígado e da síntese de uréia. Assim, no estado pós-prandial é importante que os alimentos sejam aproveitados seja para a produção de energia ou para seu armazenamento. Por outro lado, no estado pós-absortivo é importante que o organismo produza glicose e que os tecidos periféricos utilizem AGL como principal fonte energética, poupando a glicose, como substrato energético, para o sistema nervoso central, o que é realizado pelas ações do glucagon. Os hormônios insulina e glucagon inteferem nas vias metabólicas de formas opostas: a) por meio de controle rápido dos complexos enzimáticos por fosforilação fosforilaçãodesfosforilação; b) por meio de controle de longa duração por regular a síntese das várias enzimas. Os  hormônios liberados em situações de estresse: catecolaminas, cortisol e GH atuam metabolicamente aumentando a lipólise, a glicogenólise e/ou neoglicogênese e diminuindo a captação e a utilização periférica da glicose. Portanto, intensificam as ações metabólicas do glucagon. No Diabetes mellitus o mecanismo fisiopatológico fundamental é a diminuição da razão: insulina/glucagon, que é mais intensa no DMT1 que no DMT2. Tal ocorre por diminuição de secreção de insulina, que é grave no DMT1 e menos intensa e associada a resistência à insulina no DMT2, e por secreção aumentada de glucagon. Conseqüentemente, ocorrerão, em grau variável de intensidade, os distúrbios metabólicos apresentados na Tabela 2, que caracterizam um estado catabólico.

Bibliografia

GROSS JL; FERREIRA SRG; FRANCO LJ; SCHIMIDT; MI; MOTTA DG; QUINTÃO E; NETTO AP;. Diagnóstico e classificação do diabetes melito e tratamento do diabetes melito tipo 2. Arq Bras Endocrinol Metab 44 (supl 1):5-32, 2000.


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UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352:837-853, 1998.

HANSENÍASE (LEPRA): ATUALIZAÇÃO EM IMUNOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A hanseníase é uma infecção granulomatosa crônica, infectocontagiosa, que afeta principalmente pele e nervos periféricos (polineuropatia), podendo causar incapacidades quando não tratada na fase inicial da doença. É transmitida pelas vias aéreas superiores de pessoa a pessoa por meio do convívio de susceptíveis com doentes portadores do agente causador e que se encontram sem tratamento. A afecção pode ser melhor compreendida quando considerada associação de duas doenças. Sob aspecto imunofisiopatogênico, pode-se considerar a primeira como uma infecção crônica causada pelo "Mycobacterium leprae", um bacilo intracelular obrigatório e álcool ácido resistente que induz extraordinária resposta imune. O período de incubação é entre 3 a 5 anos. O teste de Mitsuda positivo infere evolução para uma das duas formas existentes: a forma tuberculóide, com placas bem delimitadas geralmente anestésicas ou com o tronco nervoso comprometido e caracteristicamente apresenta granulomas tuberculóides. A segunda é uma neuropatia periférica iniciada pela infecção acompanhada por eventos imunológicos, cujas evolução e sequelas frequentemente se estendem por muitos anos após a cura da infecção. Como consequências, o indivíduo pode ser levado à grave debilidade física, social e conseqüências psicológicas. O teste de Mitsuda é negativo, com múltiplas lesões de pele, nervos periféricos, manifestações sistêmicas e apresentado reações imunes com a presença de macrófagos repletos de bacilos – é a forma Virchowiana.

As reações diagnósticas são importantes na definição das duas formas de lepra. Na reação de Mitsuda objetiva-se detectar a sorologia espécie específica do anticorpo glicolipídeo fenólico 1 (PGL-1) que é parte constituínte da membrana do M. Leprae e assim determinar qual dos dois tipos de hanseníase o paciente é portador – Tuberculóide ou Virchowiana.

Sob aspecto clínico: as formas clínicas da hanseníase apresentam distribuição ampla e estão associadas às alterações imunológicas do hospedeiro. Segundo a literatura, a classificação de Ridley & Jopling é a mais recomendada no que se refere aos estudos imunológicos; baseia-se em um critério da análises de tecidos de pacientes doentes, ou, o que chamamos de critério histopatológico e sugere a possibilidade de as formas oscilarem no espectro da doença, ora para o pólo de resistência - forma tuberculóide- ora para o pólo de susceptibilidade - firma virchowiana - como denominada no Brasil, em substituição ao termo "lepra lepromatosa" da classificação original. Os subtipos são TT (tuberculóide), BT (borderline tuberculóide), BB (borderline borderline), BV (borderline virchowiano) e VV (virchowiano). As lesões nervosas estão relacionadas com a resposta imune do indivíduo, sendo que as limitadas evidências indicam que os mecanismos imunológicos ocorridos nos nervos são similares aos já descritos na pele. O subtipo TT apresenta menor número de troncos nervosos afetados, embora possa apresentar lesões intensas e mais precoces, pela imunidade celular intensa. A destruição celular e tecidual - necrose caseosa dos granulomas tuberculóides - podem levar à formação de abscessos e à destruição completa dos nervos. No subtipo VV, há evidências concretas de que a imunidade celular está diminuída, sendo que o número de troncos nervosos lesados é numeroso, mas o dano neural é lento e progressivo. As células de Schwann parecem ser os maiores alvos do Mycobacterium leprae. Em pacientes com hanseníase avançada, as células de Schwann mielinizadas e não mielinizadas são infectadas pelo bacilo. Como conseqüência, a longo prazo, estas células são danificadas ou destruídas nos nervos infectados, tendo como resultado final uma neuropatia desmielinizante.

Bibliografia

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RESULTS OF LONG-TERM CARCINOGENICITY BIOASSAYS ON COCA-COLA ADMINISTERED TO SPRAGUE-DAWLEY RATS

Belpoggi F, Soffritti M, Tibaldi E, Falcioni L, Bua L, Trabucco F.

Cesare Maltoni Cancer Research Center, European Foundation for Oncology and Environmental Siences B. Ramazzini, 40010 Bentivoglio, Italy.

Abstract

Coca-Cola was invented in May 1886 in Atlanta, Georgia by a pharmacist who, by accident or design, mixed carbonated water with the syrup of sugar, phosphoric acid, caffeine, and other natural flavors to create what is known as "the world's favorite soft drink." Coca-Cola is currently sold in more than 200 countries and in early 2000, the company sold its 10 billionth unit case of Coca-Cola branded products. Given the worldwide consumption of Coca-Cola, a project of experimental bioassays to study its long-term effects when administered as substitute for drinking water on male and female Sprague-Dawley rats was planned and executed. The objective of the project was to study whether and how long-term consumption of Coca-Cola affects the basic tumorigram of test animals. The bioassays were performed on rats beginning at different ages, namely: (a) on males and females exposed since embryonic life or from 7 weeks of age; and (b) on males and females exposed from 30, 39, or 55 weeks of age. Overall, the project included 1999 rats. During the biophase, data were collected on fluid and feed consumption, body weight, and survival. Animals were kept under observation until spontaneous death and underwent complete necropsy. The results indicate: (a) an increase in body weight in all treated animals; (b) a statistically significant increase of the incidence in females, both breeders and offspring, bearing malignant mammary tumors; (c) a statistically significant increase in the incidence of exocrine ademonas of the pancreas in both male and female breeders and offspring; and (d) an increased incidence, albeit not statistically significant, of pancreatic islet cell carcinomas in females, a malignant tumor which occurs very rarely in our historical controls. On the basis of the results of this study, excessive consumption of regular soft-drinks should be generally discouraged, in particular for children and adolescents.

PMID: 17119251 [PubMed - indexed for MEDLINE]

TRADUÇÃO (TRANSLATION)

RESULTADOS DE BIOENSAIOS DE CARCINOGENICIDADE A LONGO PRAZO SOBRE A COCA-COLA ADMINISTRADA EM RATOS SPRAGUE DAWLEY

Coca-Cola foi inventada em maio 1886 em Atlanta, na Geórgia, por um farmacêutico que, por acaso ou intencionalmente, não se sabe ao certo, misturou água gaseificada com o xarope de açúcar, ácido fosfórico, cafeína e outros sabores naturais para criar o que é conhecido como "o mundo favorito de refrigerantes. " Coca-Cola é vendida atualmente em mais de 200 países. Tendo em conta o consumo mundial de Coca-Cola, um projeto experimental de bioensaios para estudar seus efeitos a longo prazo, quando administrada como substituto para a água potável em ratos machos e fêmeas Sprague-Dawley foi planejado e executado. O objetivo do projeto foi estudar se e como a longo prazo o consumo de Coca-Cola afeta a base do tumorigrama de animais de laboratório. Os bioensaios foram realizados em ratos início em idades diferentes, a saber: (a) em machos e fêmeas expostas desde a vida embrionária ou a partir de 7 semanas de idade, e (b) em machos e fêmeas expostas a partir de 30, 39 ou 55 semanas de idade . Globalmente, o projecto incluiu 1.999 ratos. Durante o biofase, foram coletados dados de fluido e consumo de ração, peso corporal, e sobrevida. Os animais foram mantidos em observação até a morte espontânea e submetidos à necropsia completa. Os resultados indicam que: (a) houve aumento no peso corporal em todos os animais tratados, (b) houve aumento estatisticamente significativo da incidência no sexo feminino, tanto de criadores e filhos, de tumores mamários malignos; (c) houve aumento estatisticamente significativo na incidência de ademonas exócrino do pâncreas, em ambos os sexos masculino e feminino de criadores e descendentes, e (d) houve aumento da incidência, embora não estatisticamente significativa, de carcinomas de células das ilhotas pancreáticas nas fêmeas, um tumor maligno que ocorre muito raramente em nossos controles históricos. Com base nos resultados deste estudo, o consumo excessivo de refrigerantes regulares devem ser desencorajados, em especial em crianças e adolescentes.

COMENTÁRIOS

Sem dúvida, este estudo mostrou a associação da coca-cola no aumento da incidência de peso corporal, tumores mamários e adenoma exócrino pancreático. É um estudo de significante importância, contudo, não deve ainda ser extrapolado para aplicação humana. Dado o fato de que ratos tem o metabolismo acelerado em relação aos humanos, e toda sua faixa funcional basal está fisiologicamente desproporcional à taxa basal humana, portanto, algumas comparações ainda não podem ser consideradas. Há de se considerar sim, acaso se este estudo se repetir em humanos, dentro das mesmas características fisiológicas e patológicas e metodologia de avaliação dentro de parâmetros coerentes em termos comparativos.  Entretanto, sob aspecto preventivo, sempre se torna salutar elaborar programas de incentivo aos bons hábitos alimentares ou degustativos de lazer, de maneira que sua prática seja mais prazeroza e o mais importante: mais saudável possível.

BIBLIOGRAFIA

Ann N Y Acad Sci. 2006 Sep;1076:736-52.

HIPERTIREOIDISMO OU TIREOTOXICOSE - RESUMO CLÍNICO E TERAPÊUTICO.

Tireotoxicose é o termo amplamente difundido na linguagem médica para apontar um distúrbio endócrino de hipertireoidismo. Este distúrbio é classicamente determinado pelos altos níves dos hormônios tireoideanos séricos. A tireotoxicose  não se resume simplesmente no aumento destes hormônios, mas também reúne fatores dependentes da hiperfunção da glândula tireóide, como por exemplo a tireoidite iatrogênica, isto é, oriunda de consequências de práticas médicas anteriores. Dentre as causas de hipertireoidismo, estão entre as causas mais frequentes e comuns, a doença de Basedow-Graves. Caracteriza-se por tireotoxicose, bócio uni ou multinodular, oftalmopatia. Sua etiopatogenia está ligada à doença auto imune. Este agravante deriva hiperestimulação da tireóide por meio de uma imunoglobulina que  se liga ao receptor do hormônio tireotrófico (TSH). Entre as demais causas de hipertireoidismo estão  a tireoidite subaguda, tireotoxicose medicamentosa, tireoidite linfocítica, tumores trofoblásticos, metástases de carcinoma folicular da tireóide, tireotoxicose induzida por iodo e o hipertireoidismo hipofisário ou hipotalâmico. Nervosismo, instabilidade emocional, fadiga, sudorese excessiva, tremores, taquicardia, emagrecimento, bócio e algumas queixas de sintomas oculares são sintomas e sinais pertinentes à tireotoxicose. É comum o paciente apresentar-se agitado, com pele quente e mãos trêmulas durante o exame clínico na consulta médica. Clinicamente as informações sintomáticas e alguns sinais são abstraídos, levando o médico a forte suspeita da doença, mas o diagnóstico definitivo e confirmatório é feito por meio das dosagens de TSH, que nos casos de hipertireoidismo fica indetectável, e do T4 livre que se apresenta aumentado. Ainda assim, caso o T4 livre não seja confirmatório, poderá ser feita solicitação da dosagem de T3 total e/ou T3 livre que certamente estará com seus níveis elevados em praticamente todos os casos de hipertireoidismo. O tratamento é feito com metimazol e propiltiouracil. São drogas que inibem a oxidação do iodo captado pela tireoide e impedem a síntese dos hormônios T3 e T4. Devido à permanência temporal maior na tireoide, isto claro, implica na ação prolongada da droga, o metimazol é a droga de primeira escolha. Em duas semanas a melhora clínica é evidente e aproximadamente em oito semanas pode-se ser constatado o eutireoidismo.

AUMENTO DO TRÂNSITO INTESTINAL FAVORECE REDUÇÃO PLASMÁTICA DOS NÍVES DE BILIRRUBINA NÃO CONJUGADA

Pacientes com síndrome de Crigler-Najjar sofrem de ausência ou capacidade diminuída de conjugar a bilirrubina no fígado, resultando em hiperbilirrubinemia não conjugada ao longo da vida. A gravidade da icterícia pode levar à deposição de bilirrubina não conjugada (UCB) no sistema nervoso central, levando a bilirrubina induzida por danos neurológicos, kernicterus e morte. O tratamento convencional para esta doença envolve a fototerapia. Isso converte UCB em derivados solúveis em água que pode ser excretado sem conjugação na bile. No entanto, a fototerapia nem sempre diminui os níveis UCB abaixo dos níveis tóxicos, e este regime, muitas vezes requer mais do que 12 h por dia de tratamento, portanto, tem efeitos sociais significativosl. Recentemente Cuperus e colegas (2010) centraram-se na estratégia que envolve a maior difusão da UCB a partir do sangue para o lúmen intestinal. Usaram o rato Gunn, uma modelo animal apropriado para a síndrome de Crigler-Najjar, e mostrou que armadilhas para UCB no lúmen intestinal podem impedir sua reabsorção. Para conseguir isso se concentraram no uso oral de polietilenoglicol (PEG) como meio de acelerar o trânsito intestinal. Eles observaram que havia uma relação direta e linear entre o tempo de trânsito gastrointestinal e as concentrações plasmáticas de UCB. Em outras palavras, um aumento no conteúdo intestinal luminal da UCB foi associado com uma diminuição no plasma UCB. Embora a síndrome de Crigler-Najjar seja uma doença relativamente rara, a importância destas observações reside na utilização de um agente simples, como PEG para aumentar o trânsito intestinal e diminuir as concentrações plasmáticas UCB. Parece provável que o PEG será útil em outras situações, como em recém-nascidos com hiperbilirrubinemia não conjugada neonatal.

Bibliografia

CUPERUS FJC et al: Acceleration of the gastrointestinal transit by polyethylene glycol effectively treats unconjugated hyperbilirubinaemia in Gunn rats. Gut 59:373, 2010 [PMID: 19893023];

ISSELBACHER, K J. Distinguished Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician and Director, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, in Harrison's Principles of Internal Medicine, update 09/04/2010 cap. 297, 2010.

Harrison's Principles of Internal Medicine 16ª edition, chapter 297, 2010.

Apoio:

ABSTRACT DA FISIOPATOLOGIA DA HANSENÍASE

Conhecida como doença de Hansen, a hanseníase ou, popularmente, lepra é causado por um agente etiológico denominado "Mycobacterium leprae" que acomete 1,4/10.000 habitantes no mundo. É uma doença que surge em qualquer momento da vida. O M. leprae é uma bactéria gram positva, álcool ácido resistente e que parasita o interior celular de macrófagos e células de Shwann. Devido a esta característica, existe tendência para os tecidos tegumentares e nervosos. São identificados pela coloração de Ziehl Neelsen com positividade para cor avermelhada dos bastonetes. Histologicamente há inespecificidade na forma indeterminada, mas, apresenta discreto infiltrado linfohistiocitário com tendência à disposição de nervos e glândulas sudoríparas adjacentes. Com raridade encontra-se o bacilo. As lesões na forma indeterminadas são discretas máculas hipocrômicas e/ou eritematosas, ovaladas ou arredondadas e hipoestésicas. Localizam-se preferencialmente na face, superfície extensora dos membros, glúteos e tronco. A hanseníase tuberculóide não apresenta localização preferencial e as lesões, quando múltíplas apresentam assimetria, são pouco numerosas e de grandes dimensões. Pode ter hipocromia central e alopecia local. Estas lesões, tornam-se infiltradas, com relevo da pele e eritema, espessamento do nervo periférico podendo ocasionar dor e seguido de hipoestesia e hipotonia. A hanseníase virchowiana é mais numerosa, com máculas e pápulas, placas e nódulos. De forma geral, o organismo não oferece reação à multiplicação dos bacilos. Em casos mais graves, pode-se encontrar infiltração difusa na pele, com consequênte aumento de espessura e formação de nódulos. As lesões eritematosas assumem a cor da pele e podem distribuir-se simetricamente; madarose proporcional à infiltração difusa da pele (fácies leonina); espessamento das orelhas e pele. Há o acometimento dos plexos neurocutâneos com hiper ou hipoestesia. Diminuição da sudorese pelo comprometimento autônomo terminal e há evolução para os nervos tronculares periféricos; os nervos mais acometidos são: cubital (nível da goteira epitrocleana, ciático poplíteo externo, mediano, radial, facial) originando paralisias, amiotrofias. Secundariamente, os nervos facial,  trigêmeo, provocando ceratite, lagoftalmo, irites e iridociclites. Morfologicamente há presença de células epitelióides nos granulomas, agregados de macrófagos circundados por um colar de linfócitos com alta secreção de citocinas, que , por sua vez, ativam intensamente os macrófagos. Presença de células gigantes multinucleadas, fibroblastos e tecido conjuntivo formando uma orla nos granulomas mais antigos. Os aspectos inflamatórios crônicos mostram as seguintes características: (1) resposta prolongada do hospedeiro a estímulos persistentes; (2) caracterizadas pela coexistência de inflamação, tentativas de reparo tecidual e resposta imune ativada; (3) infiltrado celular mononuclear (macrófagos, linfócitos, plasmócitos) e fibrose; (4) mediação de citocinas sintetizadas e secretadas pelos macrófagos e linfócitos, principalmente os T. Certamente, seja qual for a abordagem, necessariamente devem ocorrer eventos biquímicos e biofísicos para que seja manifesto de uma forma perceptível e sintomática. Entre estas respostas, na bioquímica, as citocinas são aquelas mais pronunciadas e que desencadeiam muitas das demais respostas que ampliam o quadro progressivo na instalação e manutenção da doença. TNF-alfa, IL-1, IL-6, são aquelas que estão mais constantemente presentes e atuantes. Manifestações como a febre, níveis elevados de proteínas de fase aguda, leucocitose, e em alguns cados, taquicardia e modificações pressóricas arteriais, sudorese, redirecionamento de leitos vasculares e por consequência, do fluxo vascular, entre outros desajustes que podem ocorrer. A febre pode ser suscitada por TNF-alfa e IL-1; Proteínas de fase aguda (PCR) por IL-6, Leucocitose por citocinas que atuam como FEC, e outras manifestações, geralmente estão associadas aos altos níveis de TNF-alfa.

Bibliografia

KUMAR et al. Robbins Patologia Básica, Elsevier, 8ª edição, 2008.

Robbins Patologia Estrutural e Funcional, livro texto- Guanabara Koogan, Ed. 1995.

SITART, JA.; PIRES, MC.; Hanseníase in: LOPES, AC., Diagnóstico e tratamento - Sociedade Brasileira de Clínica Médica, 1268-1274, Ed. Manole, 2006.

FOSS, NT.; Episódios reacionais na hanseníase. Medicina Ribeirão Preto, 36:453-459, 2003.

APOIO:

IMUNOLOGIA - OS MECANISMOS DA RESPOSTA IMUNE - HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I

Como definição, hipersensibilidade é o termo aplicado a uma resposta imune inapropriada e/ou exacerbada e em algumas situações, a hipersensibilidade é popularmente denominada "alergia". Gel e Coombs propuseram uma classificação para a hipersensibilidade em quatro tipos que permanecem como atual, segundo os mecanismos que levam ao desencadeamento destes eventos.: Tipos I, II, III e IV.  HIPERSENSIBILIDADE TIPO I ou IMEDIATA -  é induzida principalmente por determinados antígenos ou o que também chamamos de alérgenos e induzem à resposta imune inapropriada. Uma imunoglobulina chamada IgE é a grande responsável por desempenhar o papel de "trigger" na resposta imune. Os basófilos e mastócitos principalmente, possuem em sua superfície, receptores de alta afinidade para a porção Fc das IgE. Estas células são sintetizadoras de substâncias de ação farmacológica que se ligam em receptores específicos nas células tissulares adjacentes ao local onde ocorre o estímulo inicial. Esta substância, geralmente é a histamina e fica armazenada em grânulos citoplasmáticos nos basófilos e mastócitos. Ao se ligarem, o receptor destas células com a porção Fc da IgE, há ativação destas células, o que as levam a secretarem os grânulos contendo histamina no local, causando uma reação que chamamos de resposta imune ou a reação alérgica propriamente dita. As reações teciduais pela histamina são: vasodilatação local, contração de músculo liso sistêmica ou localizada e isto depende da concentração da histamina liberada. Além da histamina, outras proteases se incluem como mediadores em respostas de hipersensibilidade tipo I, como triptase, quimase, carboxipeptidase e catepsina G. Entre os proteoglicanos encontramos a heparina e condroitina sulfato E e fatores quimiotáteis para eosinófilos e neutrófilos. Além destes mediadores pré-formados existem aqueles originados do ácido araquidônico que intensificam os efeitos da hipersensibilidade, como os que são formados pela via das ciclooxigenases e os da via das lipooxigenases. Estes compostos são atuantes na permeabilidade vascular e como quimiotáticos para neutrófilos e eosinófilos. E por fim, um dos principais mediadores imunológicos, as citocinas, que atuam em diversas funções nas células, provocando inibição de determinadas funções em algumas células e estimulando outras em outras células, inclusive na intensificação da síntese de IgE por IL-4. Entre as doenças mediadas por IgE estão aquelas dependentes da via de acesso do antígeno - vias cutâneas, respiratórias, oculares, gastrintestinais - que determinam o desencadeamento da dermatite, alergia respiratória (asma, rinite) conjuntivite, alergia alimentar (cólica, náuseas, vômitos e diarréia), respectivamente; e as dependentes da quantidade de alérgeno - indivíduos sensibilizados podem desencadear respostas fatais, mesmo com doses mínimas do alérgeno. Entre estas doenças, estão as reações anafiláticas, um tipo de reação não atópica, que pode ocorrer local ou sistemicamente. Pode ser desencadeado por qualquer tipo de estímulo, mas, o que vai determinar a gravidade desta reação é a magnitude com que a reação vai ocorrer estando  ligada à quantidade de alérgeno e aos efeitos farmacológicos provocados pelos mediadores em órgãos e sistemas importantes do organismo, como vias respiratórias superiores e inferiores, musculatura lisa, sistema circulatório, hipotermia e bradicardia. O mecanismo fisiopatológico que acionam os eventos intracelulares para a degranulação dos mastócitos iniciam nos domínios citoplasmáticos das cadeias alfa e beta do receptor para a porção Fc eta (FceRI) ligados à proteínas kinases dependentes de tirosina (PTK). Nestes eventos, há constantes fosforilações resultando na produção de vários segundos mensageiros e a via final é a degranulação. Dentre as manifestações clínicas das reações de hipersensibilidade do tipo I encontram-se a anafilaxia sistêmica, asma, febre do feno, eczema, rinite, etc. A anafilaxia sistêmica é muito semelhante a um choque ,sendo em casos mais graves letal. pode ocorer em minutos após a resposta ou horas.

A TEORIA DA EVOLUÇÃO CONFRONTADA COM EVIDÊNCIAS DE LEIS NATURAIS AINDA EM VIGÊNCIA NA CIÊNCIA BIOLÓGICA E FÍSICA. A CONSTATAÇÃO DA INEXISTÊNCIA DESTA TEORIA E A IMPOSSIBILIDADE DE HAVER EVOLUÇÃO

Os que ensinam a teoria da evolução de Darwin são grandes vigaristas. Usam estas falácias não factíveis para ludibriar e tornam em sofisma uma grande mentira deste século. "Dermeval Reis Junior" 

A ciência sem DEUS é cega... - DEUS não chama aqueles que possuem competência e sim capacita aqueles que Ele chama. "Albert Einstein"

 

O coração têm suas razões que a própria razão desconhece. "Blaise Pascal"

 

Apoiado em algumas análises feitas com critérios baseados nas evidências da natureza, na literatura, nos documentários, na Bíblia Sagrada, postulados criacionista e evolucionista e palestras, não fica difícil chegar à conclusão de que a evolução não existe. Veja: Uma das primeiras teorias cientificamente aceitável foi a teoria da biogênese, que reza em seu enunciado que "matéria viva procede sempre de matéria viva".Assim, o primeiro passo consistente  e opositor à abiogênese aristotélica foi dado pelo italiano Francesco Red em 1668, médico e naturalista, provou que larvas não nasciam quando a carne estivesse inacessível às moscas, protegidas por telas, evitando assim a deposição seus ovos. Um biólogo francês em 1862 conseguiu uma grande façanha em refutar a abiogênese. Louis Pasteur foi contra o argumento de Needham sobre a destruição do princípio ativo durante a fervura. O experimento de Pasteur permaneceu nas condições em que fora feito, sem nenhuma contaminação, livre de micróbios durante cerca de um ano e meio, mostrando que não se poderia haver vida a partir de qualquer matéria.

Claro que este postulado refuta inegavelmente o postulado a abiogênese e isto há de ser considerado em todo âmbito científico que se trata de origem da vida. Em suma, esta lei diz, em outras palavras,  que vida provém de outra vida semelhante. A teoria da evolução não considera este aspecto, diga-se de passagem, natural e experimentado, isto é, é um fenômeno biológico comprovado, portanto aceito. Esta teoria diz que a vida surgiu ao acaso pela seleção natural. Confrontando esta teoria com a lei da biogênese, podemos afirmar em gênero, número e grau que a evolução é inexistente. Outra lei muito importante e que governa processos naturais em qualquer sistema ou fora dele, seja biológico ou inorgânico é a 1ª lei da termodinâmica, que diz o seguinte: "a energia total de um sistema e sua circunvizinhança é constante", ou seja, lei de conservação da energia. O postulado evolucionista defende a tese de que ainda a energia ou o sistema está em expansão, em outras palavras, expansão significa evolução. Frente à 1ª lei da termodinâmica, e ela está em vigência, pode-se certamente afirmar que é impossivel haver evolução, pois, a conservação da energia não permite que um sistema seja expandido de forma casual, pois, o enunciado diz que "a energia de um sistema é o mesmo dentro do sistema e na sua circunvizinhança".  A 2ª lei da Termodinâmica diz que um sistema caminha de níveis organizados para níveis desorganizados, ou seja, é uma direção decrescente. O postulado evolucionista afirma o contrário, onde tudo que é desorganizado caminha na direção de organização. Mais uma vez, frente a uma lei científica natural e que rege princípios da e na natureza, a teoria evolucionista é colocada em xeque-mate e acaba de ser vencida. É impossível, mediante a vigência desta segunda lei da termodinãmica que haja uma direção crescente, isto é, evolução, expansão. A teoria da evolução não resiste à esta análise científica.Uma quarta abordagem mediante a "lei da Causa-Efeito" pode ser feita  e por sí só deixar a teoria da evolução completamente invalidada. A lei da causa e efeito também conhecida como uma das leis de newton, a 3ª, diz que todo efeito, não é quantitativemente e qualitativamente maior do que sua causa, isto é, toda ação, tem uma reação contrária de mesma intensidade de força. Nenhum efeito pode ser maior do que sua causa. Este paradigma é aceito em todos os campos científicos no mundo. Entretanto, a evolução afirma que uma matéria inanimada pode provocar a formação de matéria mais complexa. Em outras palavras, nós surgimos aleatoriamente, sem uma causa. Isto é impossível! Pois a matéria inanimada - causa - gerou um ser complexo como nós - efeito. Isto contradiz esta lei e portanto, mais uma vez, invalida a teoria evolucionista. O próprio Darwin, afirmou que os registros fósseis iria dizer o que realmente ocorre. Para que a teoria evolucionista pudesse resistir, seria necessário uma compatibilidade do que os registros fósseis mostram com o que a teoria postula, isto é, que a matéria menos complexa, seria a mais velha e a matéria mais complexa seria mais nova. Isto é sinônimo de evolução. Os registros fósseis não dizem isto. Confirmam que as vidas mais antigas são mais complexas. Outro dado que elimina a veracidade da teoria evolucionista. Para o desfecho e desarme da teoria da evolução de uma vez por todas, do ponto de vista da biologia, a mutação pode ser utilizada para argumentar a favor da evolução, mas, segundo a lei da entropia, a mutação causa desordem e não ordem, portanto, não explica que tenha ocorrido mutações para que se chegasse até o ponto atual dos níveis organizacionais de vida. Como se não bastasse, Mendel, em 1856 acabou por definir que uma espécie só é capaz de gerar outra espécie semelhante, isto é, tranfere suas características genéticas para a espécie filha, isto é, a mesma espécie. Isto não é evolução. O genoma humano, que é um dos maiores projetos da história da biologia moderna acaba por decifrar o código genético. Conclusão deste projeto: todos os homens são descendentes de um único homem na África oriental. Isto foi noticiado pelo jornal O Globo em 25 de Dezembro de 2002, onde diz o texto que cientistas chegam à conclusão de que o homem descende de um ancestral comum na África. Em termos de probabilidade  de que um evento ocorra ao acaso, a lei de Borel diz: "um evento que tenha 1 chance de ocorrer ao acaso em 1050 chances, simplesmente NÃO OCORRE". Aplicando este conceito à probabilidade de ocorrência da formação de uma proteína de 50 aminoácidos podemos constatar que há 1 chance em 1065 chances de que isto ocorra ao acaso. Agora, aplicando ao DNA, uma molécula muitíssimo complexa, formada por milhões de compostos químicos, possui, com toda sua complexidade biologica, física, bioquímica, espacial e estrutural 1 chance em 101505 chances de que isto ocorra ao acaso. É impossível isto acontecer. Portanto, estes argumentos são mais do que suficientes para evidenciarem que esta teoria não possui nenhum sentido científico. Apenas para satisfazer o ego daqueles que repudiam a existência de um Intelligent Designer e assim permanecerem como um corpo em inércia que pende para o lado onda a força o leva. Se você leitor é um estudande na área de biológicas, pense antes de formar sua opinião a este respeito. Não é bem assim.

Lubert Stryer - Biochemical - Text book - Free energy and termodynamic low. 1995.

DOR - UMA BREVE EXPOSIÇÃO FISIOPATOLÓGICA

É um tipo de sensibilidade estudada pela fisiologia sensorial, portanto é uma sensação originada por um ou vários estímulos. Houve controvérsias a respeito da dor: Epícuro (342-270 a.C.) dizia que não havia envolvimento do SNC; Descartes (1644) propôs uma teoria de que lesões provocavam estímulos e estes por sua vez eram enviados para o cérebro a partir da medula espinhal; Muller (1842) afirmou que o cérebro somente recebia a sensação dolorosa vinda dos nervos; Edinger (1889) foi o primeiro a relatar a via espinoalâmica da dor; Enfim,  Sherrington descreveu a dor como coadjuvante fisiológico de um reflexo protetor fundamental. Todavia, a dor é uma sensação diferenciada que denuncia a alteração de algo no sistema onde foi ocasionada ou próximo deste sistema. É uma sensação extremamente complexa e possui redes de neurônios que formam as vias sensoriais da dor ou vias nociceptoras. Estas vias são capazes de reorganizarem-se em estados de dor prolongada acompanhada de lesão tissular. Em fisiologia médica a dor pode ser classificada em 3 estados: dor fisiológica ou aguda; dor patológica: inflamatória e neuropática. Os órgãos sensoriais para a dor são terminações nervosas livres encontradas em quase todos os tecidos do corpo. Os impulsos dolorosos são transmitidos até o SNC por dois sistemas de fibras nervosas: fibras Aδ mielinizadas com 12 a 20 m/s de velocidade de condução do impulso doloroso e fibras C não mielinizadas com 0,5 a 2 m/s de velocidade de condução. Algumas das fibras ascendentes projetam-se para núcleos posteriores ventrais que são os núcleos de retransmissão sensorial específicos do tálamo. Depois dirigem-se para o córtex cerebral. Análises feiras com PET e RM mostraram que a dor pode ativar três áreas corticais: SI, SII e o giro do cíngulo oposto ao lado de origem da dor. Experimentalmente, em animais e depois verificado em humanos, descreveu-se que lesões no córtex insular provocam analgesia, muito semelhante aos efeitos provocados por aumento do GABA nestas mesmas regiões. Recentemente houve a descoberta de uma proteína receptora1 vanilóide (VR1). Esta proteína faz a mediação das vanilinas, um grupo de compostos que provocam dor. A capsaicina é uma tipo de vanilina. Na verdade, independente da proteína, quando um neurônio do tipo Aδ ou do tipo C são estimulados, sua função é “gerar dor”. Como causas da dor, pode-se descrever entre as dores agudas: cirurgia, fratura, lesão ligamentar, bursite, tendinite, distensão ou ruptura muscular, hérnia de disco, lesão articular, acidente automobiliístico, ferimento por arma de fogo, trauma medular, craniano, torácico e abdominal, pulpite, periodontite, otite, amigdalite, sinusite, faringite, laringite, queimadura, infarto agudo do miocárdio, esofagite, pelurite, colecistite, gastrite, pancreatite, cólica nefrética, infecção urinária, doença inflamatória pélvica e abscesso. Além da dor aguda, pode ocorrer dor crônica e entre esta classe estão as síndromes dolorosas. Lombalgia e lombociatalgia são causas comuns elimitantes do trabalho e estão diretamente relacionadas com hérnia discal, estenose espinhal, síndrome miofascial, doença reumatológica, e tumor. Entre as dores lombálgicas os principais achados são radiculopatias cervicais. Dentre as lombalgias e lombociatalgias a região cervical é uma região muito propensa às lesões e geram muita dor. Veja em cada seguimento cervical, tipos e estruturas que são comprometidas e geram dor. Regiões: C1 está relacionada a dor nas regiões posterior do couro cabeludo e retro-orbitária e frontal; alteração dos músculos para a flexão, rotação de cabeça e extensão; C2 relaciona-se com mandíbula, orelha, flexão muscular, extensão e rotação da cabeça e para a rotação da escápula; C3 está relacionada com a dor e alteração sensorial no pescoço e no processo mastóide; C4 além da região do pescoço, a região ântero torácica e músculo elevador da escápula; C5 com dor no pescoço, ombro e bordas medial da escápula lateral do braço e dorsal do antebraço; C6 do pescoço e ombro, o músculo deltóide pode ter comprometimento de sua força; C7 dorso do antebraço, atonia do tríceps e C8 atonia dos músculos intrínsecos da mão, além de braço, antebraço e pescoço. A dor inflamatória, como apresentada anteriormente, possui como mediadores várias substâncias que atuam diminuindo o limiar de dor, como por exemplo as prostaglandinas, bradicinina, entre outras. Geralmente a terapêutica utilizada atua de forma inibitória direta ou indiretamente nestas substâncias alvo. Quanto maior a concentração do mediador, menor é o limiar e maior será a dor. Essa farmacoterapia atua, aumentando o limiar da dor, contudo, reduzindo-a ou eliminando-a e também por agir na supressão da síntese dos mediadores bioquímicos que "conduzem a dor".